国际药政每周概要：FDA ICH Q12 既定条件的实施政策程序手册，新生儿产品长期临床神经发育安全性研究指南，多篇 GDUFA 指南，布美他尼中亚硝胺杂质的形成及抑制研究，等

所有批准后 CMC 变更必须按照 CGMP 要求进行管理。EC 的任何变更均依据药品质量体系（Pharmaceutical Quality System，PQS）进行管理，并要求向 FDA 提交需事先批准的补充申请（PAS）、30 天生效变更补充申请（CBE-30）、立即生效变更补充申请（CBE）或年度报告。

OPQ 审评小组将在对包含 EC 提案的原始申请和补充申请进行评价时，实施 ICH Q12 及其实施指南中的科学和法规概念。审评员将在特定申请的背景下评估 EC。EC 不得与 CGMP 要求相冲突。审评人员将根据该 MAPP 处理 EC 项目，MAPP 在程序章节细致说明了对这些项目的处理程序。

参见资讯： FDA 发布政策程序手册详述 ICH Q12 中既定条件的实施

10.18【FDA】FDA 批准 zolbetuximab-clzb 联合化疗用于胃或胃食管结合部腺癌

【研发与临床】

10.17【FDA】指南定稿新生儿产品开发中长期临床神经发育安全性研究的考虑因素

10.17【FDA】指南摘要播客 | 新生儿产品开发中长期临床神经发育安全性研究的考虑因素

10.17【FDA】新生儿产品开发中长期临床神经发育安全性研究的考虑因素指南快照

指南提供了一个框架来考虑长期神经系统、感官和发育评估是否有助于以及哪类评估有助于支持在新生儿中使用的医药产品的安全性认定。

指南定稿了 2023 年 2 月份首次发布的指南草案，深入探讨了影响此类长期后续评估潜力的考虑因素。FDA 在定稿指南中做了一些修订，包括添加了一个新的背景部分，其中涉及建议的最短跟进时间，并指出这将取决于不同的人群和产品特定因素。还新增了有关产品给药途径影响的内容，并澄清方案应具体说明评估是作为标准临床护理的一部分进行，还是仅用于与研究相关的目的⁠⁠⁠。

参见资讯：FDA 定稿新生儿产品开发中长期临床神经发育安全性研究指南

10.19【WMA】世界医学会《赫尔辛基宣言》——涉及人类参与者的医学研究伦理原则

10.17【FDA】指南草案关于使用白膜层法生产成分血的血液采集、处理和储存系统开发的建议

10.17【FDA】指南定稿癌症临床研究中核心患者报告结局

10.17【FDA】指南草案术后恶心和呕吐：开发预防药物

【GxP 与检查】

10.17【FDA】进口禁令 66-40 新增中国广州国睿科学仪器有限公司

10.15【FDA】警告信美国 Hemarus LLC

10.15【FDA】警告信韩国 Outin Futures Corp.

【仿制药和生物类似药】

10.17【FDA】指南定稿 GDUFA 下在某些 ANDA 申报前审评药物主文件

指南描述了药物主文件（DMF）持有人可能会要求进行早期评价，或称为“DMF 事前评价”的情况，以及 FDA 将在引用 DMF 的简化新药申请（ANDA）或需事先批准的补充申请（PAS）申报之前 6 个月开始对 II 类 API DMF 进行早期评价的情况。

FDA 鼓励 DMF 持有人从 ANDA 申请人那里获得充分的信息，以便 DMF 持有人能够根据相应情况提供详细的信息。根据 GDUFA III 承诺函第 VI.E.3 节所述，为有资格参加事前评价，DMF 持有人应随事前评价请求提交以下内容：

a. 至少一封带有预先分配的 ANDA 号的授权书（Letter of Authorization，LOA）；

b. 对橙皮书中列出的相应参照上市药品（RLD）的引用（仅适用于支持原始 ANDA 的 DMF；支持 ANDA 增补或补充申请的 DMF 不需要引用）；以及

c. DMF 持有人已支付 GDUFA DMF 费用的文件。

参见资讯：FDA 定稿指南解释在 ANDA 申报前审评 DMF 应具备的条件

10.16【FDA】指南定稿根据 GDUFA 提出部门层面的复议请求

在 ANDA 审评过程中，FDA 会考量对产品评估至关重要的问题。有时，申请人可能不同意 FDA 的意见，并且由于这些分歧通常涉及复杂的问题，因此制定程序以确保对申请人的担忧进行公开和及时的考量非常重要。指南中的程序和政策旨在正式确立 FDA 当前和历史做法，并促进申请人和 FDA 之间对符合资格的请求的快速和公平解决⁠⁠⁠。

指南提供了申请人在提出复议请求之前要考虑的信息，提交复议请求的程序，以及 FDA 对此类请求的回应流程。

FDA 在指南中还提供了详细的提交和回复复议请求的时间表、程序，以及具体内容和格式。

参见资讯：FDA 定稿指南详述仿制药申请部门层面的复议请求

10.17【WHO】更新4篇 BE 指南

【安全性】

10.17【FDA】布美他尼作为亚硝胺药物成分相关杂质（NDSRI）底物的范例：布美他尼片中 N-亚硝基布美他尼杂质的形成及其抑制

研究评估使用布美他尼作为模型药品在内部制备的片剂配方中 pH 调节和抗氧化剂的添加来减少 NBMT 的形成，为制药商提供方法来防止或最大限度地减少药品中亚硝胺药物成分相关杂质（NDSRI）的形成。

该研究的结果证明，在 BMT 药品的配方中添加抗氧化剂或使 pH 值环境呈碱性的化合物可以有效地抑制 NBMT 的形成。所用抗氧化剂的类型和用量对抑制 NBMT 形成的有效性也有显著影响。更广泛地说，调整 pH 值或在药品配方中添加抗氧化剂是预防或减轻其它有可能形成 NDSRI 的药物的可能方法。

参见资讯：FDA 发布示例研究，抑制布美他尼中亚硝胺杂质的形成

10.17【PMDA】药品 PMDA 风险沟通更新

【其它】

10.15【ECA】非肠道制剂必须100%不含微粒吗

10.14【ECA】关于在设备确认中使用人工智能的问卷调查结果

适用岗位：

临床（Clinical）：必读。需根据指南规划长期神经发育安全性研究，确保研究设计符合FDA要求。
研发（R&D）：必读。在药物设计和剂量规划时，考虑新生儿的长期神经发育安全性。
注册（Regulatory Affairs）：必读。用于准备和提交涉及新生儿产品的长期神经发育安全性研究的监管文件。

工作建议：

临床（Clinical）：
- 制定包含长期神经发育安全性评估的临床研究计划。
- 与FDA沟通，确保研究设计满足监管要求。
研发（R&D）：
- 在药物开发早期评估长期神经发育安全性的必要性。
- 考虑药物的系统暴露程度、暴露时机和持续时间对新生儿的影响。
注册（Regulatory Affairs）：
- 准备监管文件，包括长期神经发育安全性研究的设计和执行计划。
- 与FDA沟通，确保监管策略与当前指南一致。

适用范围：
本文适用于包括化学药、生物制品和设备在内的新生儿产品开发，主要针对在美国进行的创新药或仿制药、生物类似药的研究，适用于Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。

文件要点：

长期神经发育安全性评估的必要性：明确了在新生儿临床研究中进行长期神经发育安全性评估的重要性，包括对药物系统暴露、暴露时机和持续时间的考量。
评估计划的制定：强调了在制定长期神经发育安全性评估计划时，需要考虑的一般因素、患者/人群特定因素和产品特定因素。
测量内容、时间和持续期：规定了评估的时机，包括至少2岁或适当时进行的相关临床神经发育参数的评估，以及评估工具的关键特征。
评估工具的选择：强调了使用经过验证的工具进行广泛的神经功能评估，包括相关的临床结果评估工具。
相关协变量和辅助评估：提出了在评估中考虑相关协变量和进行辅助评估（如神经发育结果的生物标志物）的重要性。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

必读岗位：

临床（Clin）：需理解核心患者报告结果（PRO）的收集及其对试验设计的影响。
注册（Reg）：了解FDA对癌症临床试验中PRO的具体要求，以便在药品注册过程中正确应用。
研发（R&D）：掌握PRO工具的选择和试验设计考量，确保研发过程中的患者报告结果的科学性和合规性。

工作建议：

临床（Clin）：在设计癌症临床试验时，应考虑包括疾病相关症状、症状性不良事件等核心PRO，并合理规划评估频率。
注册（Reg）：在准备药品注册资料时，应包含符合FDA指南要求的PRO数据，以便支持产品标签中的声明。
研发（R&D）：在研发新药时，应选择适当的PRO工具，并考虑其适用性、有效性和可靠性，以确保数据的质量和监管合规性。

适用范围：
本文适用于FDA监管的抗癌疗法临床试验，包括化学药和生物制品，主要针对大型药企和Biotech公司。

要点总结：

核心PRO的收集：FDA推荐在癌症临床试验中收集包括疾病相关症状、症状性不良事件、总体副作用影响总结、身体功能和角色功能等核心PRO。
PRO工具的选择：选择的PRO工具应明确、相关、可靠，并且能够准确反映治疗的效益/风险评估。
试验设计考量：评估频率应在治疗初期更高，并根据治疗的给药计划进行调整。
标签考量：产品标签中是否包含PRO数据取决于试验的设计和执行质量、工具的优势和限制以及提交数据的质量。
数据缺失和患者负担：应建立缓解数据缺失的程序，探索减少患者负担的方法，并记录影响概念解释的合并用药或治疗的使用情况。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

必读岗位：

QA：确保对既定条件（ECs）的评估与CGMP要求一致。
注册：在提交NDAs, BLAs, ANDAs及补充申请时，需明确提出ECs及其变更分类。
研发：在产品生命周期管理中识别并证明ECs的合理性。
临床：了解ECs对产品规格和质量控制的影响。

适用范围：
本文适用于化学药和生物制品的NDAs, BLAs, ANDAs及其补充申请，由FDA的CDER和CBER监管，涵盖Biotech、大型药企、跨国药企及CRO和CDMO等企业类别。

要点总结：

既定条件（ECs）的实施：强调了根据ICH Q12指南实施ECs的重要性，以确保产品质量。
变更管理：明确了所有批准后的CMC变更必须按照cGMP要求管理，并根据PQS提交给FDA。
自愿性：提出ECs和报告类别是自愿的，未明确提出的ECs将按照FDA基于风险的变更报告范式来确定。
设施和PQS评估：强调了对实施ECs的设施进行PQS评估的重要性，以确保能够有效管理变更。
监管灵活性：如果设施被分类为OAI，将影响ECs的管理，并可能需要提交补充申请以符合监管要求。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

岗位必读指南：

临床（Clinical）：应设计符合FDA指南的临床试验，确保试验人群和设计满足预防术后恶心和呕吐（PONV）的评估要求。
研发（R&D）：在药物开发过程中，考虑与FDA指南一致的疗效和安全性评估。
注册（Regulatory Affairs）：必须理解并应用这些指南来准备和提交预防PONV新药的注册文件。

适用范围：
本文适用于在美国进行的化学药物和生物制品的创新药或仿制药开发，特别针对成人预防术后恶心和呕吐（PONV）的药物。适用于Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。

文件要点总结：

临床试验设计：强调了随机、双盲、对照的试验设计，以及对试验人群的选择，应包括接受全身吸入麻醉并具有两个或以上PONV风险因素的患者。
疗效评估：明确了主要疗效终点应定义为术后24小时内无呕吐且未使用救援止吐药物，次要终点为术后24小时内无恶心且未使用救援止吐药物。
统计考虑：建议对主要和次要终点进行统计分析，并考虑基线特征和其他可能影响疗效的因素。
安全性考量：强调了对潜在药物相互作用的评估，以及对QT间期延长的心电图评估。
药物特定考虑：指出了安全性数据库的最小可接受大小可能因药物而异，包括新分子实体或有其他人群的相关安全数据。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

适用岗位：

QA（质量保证）
注册（负责药品注册文件的提交与维护）
生产（负责药品生产过程的管理）
研发（参与药品开发，对产品和过程有深入了解）
市场（涉及药品市场授权后变更的沟通与实施）

工作建议：

QA：必须熟悉ICH Q12指南中关于已建立条件（ECs）的识别和管理，以及变更管理流程，确保质量体系（PQS）的有效运行。
注册：负责将PLCM文件纳入原始MAA或上市产品的补充/变更中，并在CMC变更后提交更新的PLCM文件。
生产：在实施变更时，需与QA和注册部门合作，确保变更符合GMP要求，并及时更新PLCM文件。
研发：需对产品和过程有深入理解，以支持ECs的识别和变更管理，包括风险评估和必要的研究。
市场：在市场授权后变更实施后，需与监管机构沟通，并确保变更不会对患者安全、产品质量或疗效产生额外风险。

适用范围：
本文适用于需要市场授权的化学药品和生物制品，包括药械组合产品，不包括为遵守药典修订而进行的变更。适用于ICH成员国，包括美国FDA。

文件要点：

变更管理框架：强调了为药品生命周期管理提供可预测和高效变更管理的框架，包括技术与监管考虑的协调。
已建立条件（ECs）：明确了ECs的定义和管理，以及如何在监管文件中识别ECs。
变更管理协议（PACMP）：描述了PACMP的定义、应用、要素以及如何修改已批准的PACMP。
产品生命周期管理文件（PLCM）：强调了PLCM文件作为ECs和变更报告类别的中央存储库的重要性。
药品质量体系与变更管理：强调了有效的PQS对于管理供应链和产品生命周期中的变更至关重要。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

必读岗位：

QA（质量保证）：确保血液采集、处理和储存系统符合FDA的指导原则。
注册（Regulatory Affairs）：负责与FDA沟通，确保产品注册和批准流程符合要求。
研发（R&D）：开发符合FDA指导原则的血液采集、处理和储存系统。

工作建议：

QA：监控整个生产过程，确保所有操作符合FDA的指导原则。
注册：与FDA保持沟通，及时了解法规变化，确保产品注册和批准流程顺利进行。
研发：根据FDA的指导原则，设计和开发新的血液采集、处理和储存系统。

适用范围：
本文适用于使用白膜层法生产成分血的血液采集、处理和储存系统，包括化学药品和生物制品，主要针对美国境内的血液制品制造商。

要点总结：

监管路径明确：制造商应联系FDA以明确血液采集、处理和储存系统的适当监管路径，如NDA、PMA、510(k)、IND或IDE提交。
使用已批准的溶液：在开发包含抗凝剂或添加剂的系统时，应考虑使用FDA已批准的溶液。
生物相容性和毒理风险评估：进行生物相容性测试，包括提取物和可沥出物研究以及这些化学物质的毒理风险评估。
性能数据要求：提交的性能数据应支持系统的无菌性、最大货架寿命，并评估使用BC方法制备的血液成分的质量。
临床研究或数据提交：制造商应进行适当的临床研究或提交现有临床数据，以证明使用BC方法制备的血液成分的安全性和有效性。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

必读岗位：

ANDA申请者：应熟悉FDA关于复议请求的程序和要求，以便在适当时候提出复议请求。
QA：需了解复议请求的适当事项和不适当事项，以确保ANDA文件的合规性。
注册：必须掌握提交复议请求的时间线和程序，以便在规定时间内提交有效的请求。

适用范围：
本文适用于美国FDA管辖下的化学仿制药（ANDAs）的注册分类，主要针对Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。

要点总结：

复议请求的适当事项：包括但不限于拒收决定、临时批准信、完全响应信（CRL）、补充申请的分类等与ANDA有科学意义的FDA监管行动。
不适当事项：会议或电话会议中的建议、会议记录和其他通信中的建议不属于FDA的监管行动，因此不适合作为复议请求的事项。
提交新信息：复议请求不应包含新信息，而应基于原始决定时使用的信息。
提交和响应时间线：FDA将尽快审查和响应复议请求，对于某些分类请求，FDA将在收到请求后的30天内决定90%的此类请求。
正式争议解决：如果复议请求无法在部门层面解决，申请人可以寻求更高级别的正式争议解决。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

必读岗位：

DMF持有者：应理解DMF提前评估的条件和流程，准备相应的申请材料，并与ANDA申请者保持沟通。
ANDA申请者：需要与DMF持有者协调，提供必要的信息以支持提前评估请求。
注册部门：应熟悉DMF提前评估的政策，指导ANDA或PAS的提交策略。

适用范围：
本文适用于化学药物中的仿制药（ANDA），特别是涉及Type II活性药物成分（API）的药物主文件（DMF），由美国FDA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等。

要点总结：

提前评估条件：DMF持有者可在ANDA或PAS提交前6个月请求FDA进行DMF的提前评估，适用于特定条件，如专利和独占权即将到期、药物短缺应对、公共卫生紧急情况等。
申请材料要求：请求提前评估时，需提交授权信、参考药物信息、GDUFA DMF费用支付证明等。
沟通与协调：鼓励DMF持有者与ANDA申请者密切沟通，确保提供所有适当材料。
单一API源：每个申请只允许提交一个DMF的提前评估请求，对于固定组合产品，每个API可以提交一个请求。
请求评估流程：FDA将评估请求并决定是否批准，批准后将进行审查，如有必要将通过信息请求与DMF持有者沟通。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

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