首页 > 资讯 > FDA 发布2025年度仿制药科研报告，分享大量研究成果

出自识林

2026-04-01

*题图截取自报告封面

3月25日，FDA发布《2025财年GDUFA科学与研究报告》，系统梳理了仿制药用户付费法案（GDUFA）科学与研究项目在2025财年的资助课题、技术进展与监管转化成果。

报告长达117页，分为9个领域，包括大量研究课题描述、进展和文献链接，为全球仿制药行业提供了详实的技术参考。篇幅所限，下文仅概要各研究领域的“高亮”课题。我国仿制药企业可基于自身管线规划针对性查阅报告原文，充分利用FDA推进仿制药可及的努力。

2024、2023、2022财年的报告可点击超链接了解。

杂质：建立受亚硝胺影响产品的BCS临时分类与风险评估框架

针对受亚硝胺杂质影响产品的仿制药开发，FDA开发了生物药剂学分类系统（BCS）临时分类体系。该体系制定了溶解度与渗透性分类的标准流程图及审评模板，形成了统一的科学原则与工作工具。工作组通过该体系完成了受亚硝胺影响产品中原料药（API）的临时BCS分类，并在指定平台为审评人员提供集中查询。该举措免除了各审评部门单独进行BCS评估的工作，提高了审评一致性。

BCS IV类药物因溶解性与渗透性均较低，在仿制药生产商变更工艺以缓解亚硝胺风险后，其生物等效性（BE）评价存在挑战。研究建立了四级风险评价框架，框架纳入低渗透性药物的评价方法、低溶解性药物的严格溶出检测方法及生理药代动力学（PBPK）模型等吸收预测手段。

复杂API：建立肽类与寡核苷酸药物免疫调节活性表征方法及定量核磁共振技术

目前仅25%的复杂肽类产品有获批仿制药，寡核苷酸类产品尚无仿制药获批。两类产品均存在触发非预期免疫反应的风险。

FDA开展了体外检测方法研究，确定了关键检测参数，包括细胞来源选择、制剂基质效应评价、免疫激活生物标志物识别及阳性和阴性对照设置。研究显示，功能性检测可在8至39个氨基酸的肽类存在下，检测至总产品质量0.001%水平的模式识别受体激动剂。但苯酚、间甲酚、聚山梨酯等辅料可能以浓度依赖性方式干扰杂质检测。

针对核酸类药物，研究显示反义寡核苷酸对模式识别受体激动剂杂质具有高灵敏度，但寡核苷酸的骨架修饰与碱基替换会显著降低检测灵敏度。研究结论指出，需针对每种寡核苷酸治疗药物的序列组成与化学修饰，建立适用的检测方法。

在分析方法方面，FDA建立了定量核磁共振（qNMR）方法，用于制剂中寡核苷酸药物的直接含量测定。该方法使用外标，相比传统的260 nm紫外吸收法，在复杂仿制药寡核苷酸药物开发中表现出更高的准确性与灵活性。对于eteplirsen等磷酸二酰胺吗啉代寡聚物，qNMR方法通过化学位移分析，还可实现杂质谱与非对映异构体分布的评估。

复杂剂型与制剂：开发眼用植入剂体外释放试验方法，建立纳米药物亚群表征技术平台

针对地塞米松眼用植入剂，FDA研究了两种体外释放试验方法对体内释放行为的预测能力。研究显示，基于盐水的体外释放试验（IVRT）准确预测了家兔体内释放曲线，而基于磷酸盐缓冲液的IVRT虽表现出更强的处方差异区分能力，但其释放曲线的迟滞期与溶蚀期因酸性聚乳酸-羟基乙酸共聚物降解产物的中和作用而显著延长。研究结果表明，当需要生物预测性时，盐水基IVRT具有应用价值；当需要增强对处方差异的敏感性时，磷酸盐缓冲液基IVRT更具优势。

针对含纳米材料的药物，FDA研究了非对称流场流分馏与多角度光散射联用技术（Asymmetrical Flow Field-Flow Fractionation coupled with Multi-Angle Light Scattering，AF4-MALS）在粒径分布表征中的应用。该技术可分离并表征具有多种物理化学性质的纳米材料亚群，提供粒径分布、分子量、表观密度及形态特征等正交分析能力。研究旨在理解数据处理方式对粒径分布报告结果的影响，为监管决策提供数据一致性基础。

复杂给药途径：构建胃肠道局部作用药物PBPK模型，探索吸入剂与眼用制剂等效性评价方法

针对美沙拉嗪和柳氮磺吡啶等胃肠道局部作用药物，FDA开发并验证了基于体外数据的PBPK模型。研究对不同pH条件和生物相关介质下的多种市售制剂进行了溶出度试验，建立了可预测肠腔、肠上皮细胞及血浆浓度的体外-体内外推PBPK模型。初步的虚拟BE评估表明，采用生物预测性体外溶出数据的模型集成方法可扩展应用于胃肠道局部作用药物，通过解读局部作用药物的药代动力学数据预测局部暴露水平，为BE评价提供证据链。

针对干粉吸入剂，FDA评估了体外溶出与形态导向拉曼光谱作为BE评价辅助方法的可行性。研究评估了在美国或欧盟上市的含不同规格丙酸氟替卡松和昔萘酸沙美特罗的单方与复方干粉吸入剂的冲击器级联粒径分布剂量，分析了聚集程度与溶出动力学之间的关系。

针对眼用缓释泪点塞，FDA在前期研究基础上考察了关键水凝胶形成辅料的来源差异对眼用塞结构与体外性能的影响，以此类产品为案例开发了先进表征方法。

针对利多卡因/丙胺卡因外用制剂，FDA开发并验证了机制性皮肤吸收模型。该模型结合Q3产品属性与体外渗透试验数据，预测了虚拟受试者中EMLA乳膏及其他处方变体的利多卡因与丙胺卡因吸收行为。模型验证显示其对EMLA乳膏处方变体的微观结构特征具有敏感性。

针对半固体制剂的感官感知，FDA研究了非活性成分浓度对Q3性质的影响，以理解并预测仿制药与参比制剂在患者感官感知方面的相似性。

药械组合产品：开展半自动与手动注射笔平台人因比较研究

FDA识别出半自动注射笔与手动注射笔平台之间三类设计差异：剂量选择器是否伸出、伸出式剂量选择器上其他剂量与标记的可见性、以及动态按压与静态按压的注射触发方式。FDA开展了一项比较使用人因研究（Comparative Use Human Factor Study），采用非劣效设计评估上述设计差异对使用成功率的影响。

口服产品：研究酒精诱导的剂量倾泻机制

FDA资助研究旨在机制性理解处方组成、处方设计及速率控制聚合物对卡马西平和文拉法辛缓释制剂酒精诱导剂量倾泻的影响。研究结果表明，酒精诱导的剂量倾泻受药物理化性质、速率控制剂、产品设计等多因素交互影响。从监管角度，仿制药生产商应通过体外试验证明其制剂的酒精诱导剂量倾泻行为不劣于参比制剂。FDA已针对部分缓释制剂发布产品特定指南（PSG），建议采用指定乙醇浓度进行酒精剂量倾泻研究，以确保BE与患者安全。

定量方法与模型：建立长效注射剂体外-体内相关性，构建模型预测食物效应，不同剂型替代参比制剂

针对棕榈酸帕利哌酮长效注射混悬液，FDA研究建立了大鼠的临床前体外-体内关系与人的体外-体内相关性。研究基于验证的机制性长效注射剂PBPK模型，利用机制性反卷积方法预测了大鼠与人体内的溶出曲线。人体体外-体内相关性采用快速、中速、慢速释放的棕榈酸帕利哌酮长效注射混悬液的体外溶出与相应临床药代动力学数据构建。基于体外溶出曲线的时间缩放方法成功预测了两个物种的血浆浓度。

针对伊曲康唑非晶固体分散体制剂，FDA资助研究建立了预测制剂依赖性食物效应的基于生理的生物药剂学模型（Physiologically Based Biopharmaceutics Modeling，PBBM）框架。研究对Sempera与Tolsura两种伊曲康唑制剂进行了空腹与进食条件下的体外生物药剂学试验，发现两者溶出行为存在显著差异。采用Simcyp软件的逐步机制性反卷积-重构PBBM方法成功预测了Sempera表现为正向食物效应、Tolsura表现为负向食物效应。PBBM捕捉了个体间变异，并预测了减酸药物与低胃酸状态对药物吸收的影响。

在替代BE方法方面，FDA探索了一种允许使用替代参比制剂（如相同给药途径不同剂型的产品）建立与参比制剂BE关联的方法。该方法通过参比制剂与替代参比制剂的历史桥接研究确定两者的相对药代动力学差异，仿制药申请人可开展仿制药与同一替代参比制剂的相对生物利用度（BA）研究，为原参比制剂已退市的情况提供了潜在BE路径。

数据分析与AI：开发生成式AI用于最大日暴露量自动判定

FDA研究人员开发了一个本地部署的智能体生成式人工智能（AI）系统，用于从药品说明书中自动判定最大日暴露量。该系统采用开源大语言模型，结合检索增强生成与智能体工作流。系统包含四个顺序运行的智能体：检索智能体用于收集说明书相关内容，提取与整理智能体用于识别和筛选给药方案，计算智能体依据FDA指南确定最大日暴露量，总结智能体输出最终判定结果。该研究显示，生成式人工智能在简化监管工作流程方面具有潜力，可降低审评人员负担并减少判定结果的变异性。

其他仿制药研究：应用机器学习方法预测孤儿药仿制药申报时机

FDA研究运用机器学习方法，对2008年至2023年间获批的140种新分子实体（NCE）和97种非新分子实体（non-NCE）孤儿药进行了分析，以预测其简化新药申请（ANDA）的提交时间。研究采用随机生存森林（RSF）模型，整合了来自FDA孤儿药认定与批准数据库、橙皮书、复杂产品分类及IQVIA销售数据库等多源数据，结果显示模型具有良好的预测能力。通过变量重要性分析发现，两类产品的关键驱动因素存在显著差异：对于NCE类孤儿药，经济因素（如获批前一年的销售额和销售量）是预测ANDA提交时间的最主要指标，反映出仿制药生产商优先选择高收益产品以最大化投资回报的策略。

作者：识林-实木

责任编辑：识林-木姜子

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