首页 > 资讯 > FDA 官方开展的仿制药研究课题概要：定量方法与模型（上篇）

出自识林

2025-10-10

*题图截取自报告。

在《2024财年GDUFA科学与研究报告》中，FDA利用内部资源和外部合作，在九大领域开展了超过70项研究课题，涵盖当前仿制药研发、审评以及监管科学的重大课题，旨在全面促进仿制药产品开发和可及。

如今的仿制药开发已不同以往，在质量和成本的双重压力下，我国仿制药企业有必要迎头赶上，走在技术的最前沿，同时也要立足中美市场并走向全球。FDA的研究能够提供与一般指南不一样的独特角度，不仅提示开发方向，也可解决实际问题。

识林将逐一编译报告内容，包括代表性课题内容、课题目录以及已发表文献清单，陆续发布，供我国仿制药企业查阅参考。

在GDUFA III期间，一个优先科研领域是促进模型集成证据（MIE）的应用，以支持生物等效性（BE）。研究重点在于开发工具和先进方法，整合计算机模拟（建模）、体内和体外证据，从而共同降低BE研究失败的风险，并支持虚拟BE研究框架。例如，对于长效注射剂、插入剂或植入剂（统称为LAI）药品，FDA正在积极研究基于MIE的策略，以开发更高效的体内药代动力学（PK）BE研究设计，有关研究包括通过在非稳态条件下评估BE来缩短研究持续时间（另请参见第3章“长效注射剂、插入剂或植入剂产品”小节）。

当前研究正持续聚焦于采用体内或体外方法充分表征长效注射剂（LAI）的长期生物利用度。最终目标是通过将有限的体内外数据与生理药代动力学（PBPK）模型相整合，生成支持BE的证据。报告分三小节介绍相关研究，分别是“非口服给药药品的机制建模”、“口服吸收模型与BE”、“定量临床药理学”。本章篇幅较长，为方便阅读，分上下两篇发布，上篇介绍“非口服给药药品的机制建模”。

PBPK与区域沉积和鼻-脑药物递送

与口服吸入药品（OIDP）相关的研究侧重于改进计算流体动力学（CFD）区域沉积和PBPK建模方法，以及开发一种新的体内核成像方法来支持区域沉积模型验证。针对溶液型定量吸入器（MDI）的新型CFD区域沉积模型的研究工作持续推进，该模型是为了支持资助研究项目U01FD007353；同时继续开发内部CFD区域沉积模型，涵盖混悬型MDI、干粉吸入器（DPI）以及利用毛细力产生水性喷雾的口服吸入喷雾剂（OIDP）。同时，研究人员继续为资助项目U01FD007987制定一项体内核成像研究方案，该研究旨在收集与区域沉积模型验证相关的数据。为支持合约项目75F40122C00182，研究者利用体外渗透性测定实验数据对现有的PBPK模型进行了改进。此外，FDA内部进行了PBPK建模工作，以解决与体内炭阻滞PK BE研究相关的问题。

针对鼻用药品的持续研究涉及鼻至脑药物递送、区域药物递送和阿片类药物过量逆转。为资助项目U01FD007657继续开发了用于鼻至脑药物递送的PBPK模型，并得到了体内PK研究数据的支持。FDA内部研究继续进行体外研究，量化琥珀酸舒马曲坦鼻用粉剂的区域药物递送，并正在用体内数据进行验证。采用了一种结合CFD-PK的建模方法来预测三种成人鼻腔解剖模型中鼻腔吸入皮质类固醇给药后的全身PK，并通过体内PK数据进行了验证。开发了盐酸纳洛酮鼻喷雾剂的PBPK模型，为理解影响纳洛酮渗透性的因素提供了见解。

与眼用药品相关的研究成功完成了眼用混悬液和软膏的种间外推案例研究（资助U01FD006927）。将体外特性数据与离体测量的角膜/结膜渗透性整合到眼用混悬液的CFD-PBPK建模框架中（合约75F40123C00072）。目前正在评估该框架用于这些药品的虚拟BE评估。

PBPK与皮肤吸收

针对皮肤外用制剂的研究（包括正在进行的资助U01FD007323、U01FD007954、U01FD007957及已完成的项目U01FD007320）重点评估了机制性皮肤吸收模型模拟给药后制剂演变现象的能力。此外，针对含特定非活性成分制剂的皮肤渗透预测，进行了额外的模型验证/优化工作。通过整合银屑病患者与健康受试者的皮肤结构与功能参数（资助U01FD006521），建模研究助力开发了银屑病计算机模型。在U01FD007320项目支持下，成功基于皮肤开放流微灌注（dOFM）数据验证构建了模型，用于描述丙酸氯倍他索（CP）乳膏的制剂特性对皮肤吸收的影响。

FDA内部采用皮肤PBPK建模方法，通过评估氨苯砜局部凝胶的理化和结构（Q3）属性（如粒径分布与流变学特性），在虚拟受试者中模拟局部给药后这些属性对局部及系统生物利用度的影响，从而理解产品微观结构与性能的关系。所开发的模型通过具有PK终点的体内BE研究获得的体内PK数据，以及体外渗透试验（IVPT）数据进行了内部与外部验证。此项PBPK建模研究的结论与修订后的氨苯砜局部凝胶PSG中的BE建议相一致，即不再要求通过IVPT和体内PK研究来直接评估此类凝胶的局部及系统生物利用度。2024年2月，这些产品的PSG已完成修订，体现了药监机构的最新科学考量。

根据纽约州立大学布法罗分校的合约项目HHSF223201810188C研究，使用R-Shiny应用程序开发了一个药物递送至女性生殖道的PBPK建模平台。左炔诺孕酮（LNG）作为模型化合物，在构建模型时，从文献中获取生理信息，从新鲜切除的人宫颈阴道和子宫组织样本中测量组织特异性渗透率，并测量了三种市售宫内节育系统（IUSs）LNG的体外释放情况。相关模型参数通过对12名健康受试者的子宫动脉血流、盆腔器官体积（超声波）、蛋白结合和pH（阴道液收集）的测量获得信息。该模型合理地预测了宫内给药后的血浆、子宫内膜和子宫肌层LNG浓度。经过验证的模型可用于评估药品性能，支持替代BE方法，并最终消除此类复杂仿制药开发的关键障碍。

纳米制剂颗粒属性与生物利用度

与定量系统药理学研究所签订的合约75F40119C10139侧重于通过基于计算机系统的多尺度建模评估脂质体多柔比星的靶点BE，并建立某些纳米颗粒属性与靶点生物利用度之间的联系。由康涅狄格大学主导的研究（合约75F40121C00133）针对长效注射（LAI）混悬液，侧重于开发Depo-subQ Provera® 104（醋酸甲羟孕酮皮下注射混悬液）的机制性PBPK模型，以识别对所测试LAI体内性能至关重要的生理事件和产品属性。

PBPK与局部IVIVC

在2024财年，FDA新资助两项研究项目，目的是为LAI混悬液和植入剂开发基于PBPK模型的机制性体外-体内相关性（IVIVC）。与康涅狄格大学的资助项目U01FD008304是为全面研究LAI混悬液的制剂属性与局部部位生理因素之间的相互作用，通过使用PBPK模型准确预测体内药物释放。支持德克萨斯大学奥斯汀分校的资助项目U01FD008303旨在使用PBPK建模方法开发长效聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）固体植入剂的IVIVC。这项研究将侧重于理解药物分子/聚合物的物理化学性质、植入剂特定性质、关键制剂属性以及生理学等因素如何影响PLGA植入剂药品的体内释放机制及其处置特性。为支持OIDP的开发，FDA资助俄克拉荷马州立大学静水校区的项目U01FD008379通过机器学习方法改进CFD的利用。关于该资助项目目标的更详细说明见第8章——“数据分析和人工智能”。

研究亮点：口服吸入机制建模的具体建议

2024年发布的多份PSG中包括关于使用机制建模支持OIDP BE的建议，其中富马酸福莫特罗；格隆溴铵吸入计量气雾剂的PSG文件包含了详细措施（并由其他PSG引用）。这些建议整合了外部和内部GDUFA资助的研究成果，以及评估Pre-ANDA沟通和ANDA中包含的建模方法的经验，如图1所示。在该PSG文件中还包含机制建模在OIDP中的预期应用，包括为推荐的体外BE研究建立生物相关BE限值，以及进行可能支持监管决策的虚拟BE评估。PSG详细描述了各种类型机制建模的效用、使用体内区域沉积数据进行模型验证、模型可信度建立、以及模型验证和虚拟BE模拟结果统计分析的接受标准。总之，这些建议预计将促进有效且高效的机制建模方法开发，可用于支持不包括比较性临床终点或药效学等效性研究的OIDP BE方法。

图1 使用流程图

研究项目清单及成果如下（翻译仅供参考）：

识林-梓

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