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出自识林

2025-10-11

FDA近期检查趋势与沟通策略：迎检及483回复实战案例

讲师：Chris Fanelli
时间：9月5-6日
地点：上海

Chris Fanelli

9 月 5 - 6 日，IPEM 课程 “FDA 检查趋势与沟通策略：迎检及 483 回复实战案例” 在上海举办，由盛德律师事务所 FDA 业务团队 GMP / 监管合规首席合伙人 Chris Fanelli 先生授课。Chris Fanelli 曾任 FDA 合规副首席法律顾问，拥有十多年药品、医疗器械和组合产品的 FDA 监管与合规经验，擅长帮助药企准备 FDA 检查，回应检查缺陷（Form 483）、警告信和完全回应函、化解进口禁令以及准备与 FDA 各类监管沟通。

笔者全程参与了课程讲解和精彩的案例分组讨论环节，并有幸就回复483的一些疑问与Chris交流，获益良多，在此与IPEM同学们分享探讨。

从源头厘清检查的法律依据和常规流程

作为前FDA律师，Chris首先介绍了法律与监管框架，包括联邦食品、药品和化妆品法案（FDCA）以及药品 cGMP 等相关法规。FDCA 是授权FDA监督和监管食品、药品、医疗器械和化妆品生产、销售及分发的一系列美国法律，旨在保护公众免受美国境内生产和销售的掺杂及错标产品危害，是 FDA 监管权力的基础。药品 cGMP 要求源自成文法，根据 FDCA，所有药品均需按照 cGMP 生产，其目的是通过严格控制生产方式来防止药品缺陷，若生产工艺不合规，该产品在法律上将被视为掺杂。

FDA的检查，不仅包括大多数学员所关心的批准前检查（PAI）和cGMP检查。Chris涵盖了完整的 GxP 检查类型，包括 GCP / BIMO 检查、监督检查、有因检查等等。FDA 检查从签发 FDA 482 表 “检查通知书” 开始，确定责任人，检查结束时签发 FDA 483 表 “检查观察项清单”。企业有 15 个工作日来回复 FDA 483 表，有机会解释调查结果，提供背景信息，并在需要时提供纠正记录，提出纠正和预防措施（CAPA）以解决观察项。

突击检查可能成为常态，FDA检查的变与不变

接下来，Chris深入探讨了美国最新的检查与合规趋势。相信大家都已知悉，FDA 于2025 年5月6日通告扩大对生产基本药物和其他医疗产品的外国生产设施的突击检查，旨在确保外国生产商接受与国内生产商相同水平的监督和监管审查。

不过Chris认为，FDA此举更多是旨在“相同水平的监督”，并非出于业界有些观点所谓的政治或商业因素（这与他于7月份应邀在识林开办在线讲座中的观点一脉相承）。因此，对于是否会对我国药企“另眼相看”，Chris称FDA 基于风险的场地选择模型还是一贯包括场地类型、自上次监督检查以来的时间、FDA 合规历史、国家或地区的合规历史、国外监管机构检查历史、患者暴露、危险信号、固有产品风险等因素。六大系统检查涵盖质量、实验室、物料、设施与设备、生产、包装与标签六个系统，全面检查涵盖六大系统，简化检查涵盖质量系统和一个其它系统。这些都已在FDA的法规指南中明示。

针对企业该如何管理检查的策略，Chris强调了检查程序的重要性，包括抵达之前的准备、第 1 天的设施巡视、文件要求、电子信息、面谈准备、拍照和证词等环节。企业应提前规划路线并演习，与 FDA 讨论某些后勤保障事宜，确保检查员在检查期间执行公司的准入要求。在检查过程中，企业应与检查员保持良好沟通，及时提供所需文件和信息。

新的检查趋势将回归传统，但AI已在检查视野之内

在对FDA检查新趋势的探讨中，Chris 详细阐述了多个关键领域。

在他看来，如今的FDA检查，更多的回归“传统GMP原则”，这包括清洁验证受到更多关注，关注无关峰，以确保生产设备的清洁程度符合要求，防止交叉污染；环境监测的强化，旨在保证生产环境的洁净度和稳定性；质量管理回顾和趋势分析的重要性日益凸显，及时发现潜在的质量问题和风险，并采取相应的预防和纠正措施；以及供应商监督的加强，尤其是对高风险API供应商的监督，如为配药药房供货的API供应商；此外目检环节也更加严格，不仅关注成品，也对来料进行检查，注重微粒鉴别，建立缺陷库，对难以检测的产品给予更多关注。

数据可靠性一直是FDA关注的重点，新的检查趋势中，对数据可靠性的要求更加严格，包括数据风险、数据关键性与数据生命周期的评估，适用于电子和纸质记录。此外，数据流程映射、识别具有最大GxP影响的数据、基于风险的数据控制与审查以及良好文件规范等措施也被着重强调。同时，临床检查方面，对临床试验中不良事件或合并用药的漏报、数据转移至病例报告表的准确性、计算机化系统验证以及审计追踪等方面也会进行严格检查。

药物生产中人工智能（AI）的应用也成为新的检查趋势之一。随着AI技术在药品生产中的应用逐渐增多，FDA开始关注其在生产中的使用情况。FDA自身于2025年6月推出的生成式AI工具ELSA，用于科学审评和检查等工作。对于检查，目前已经出现了与AI相关的缺陷案例，包括FDA对某偏差AI工具的审查引发关于质量监督的质疑，以及 2024年的一份 483表提及某公司在PV监测中使用AI的情况，指出企业“未及时审查从任何渠道获取或收到的药品不良体验信息”。企业在使用AI工具时，需要考虑制定AI政策与程序、建立治理框架、对员工和顾问进行培训、确保人工审核和监督、建立透明度和可解释性等，以确保AI的合理使用。

精彩的案例分析：一封无标题信和一份483，以及三个洞见

课程的另一大主题就是应对 FDA 483 表及其他 FDA 监管行动。Chris指出企业应仔细审阅 FDA 483 表，利用机会澄清误解或事实错误，承诺以书面形式回复，并组建 “核心团队”。书面回复应说明每个观察项，包括任何讨论项目，措辞尽可能稳健。CAPA 计划应确保全面解决整体或系统问题，设定切合实际的目标日期，进行美国分销产品的产品影响评估，并每月更新。

课堂知识只是一方面，学员们非常期待的是课程最后环节的案例分析和讨论。Chris为此特地挑选了两份文件，诺华的无标题信和Catalent的483。

在 Chris 的指导下，学员们分为六组，针对文件中的代表性缺陷开展了激烈而投入的讨论，并按组别上台陈述讨论成果。大家运用课堂所学，挑选特定缺陷项进行分析和回复，不仅仅针对具体缺陷项的根本原因分析和CAPA规划——这往往是企业焦点所在——Chris还提醒学员们考虑与管理FDA预期、考虑回复信函受众以及第三方律师和顾问的聘用等等多个角度，后者容易被忽视，招致严重后果。

在各组学员分享后，Chris的精彩点评开始。Chris对于缺陷细节的把握固然精到，但笔者印象最深的、想在此分享的是他的三个“非技术的”洞见，充分体现了他作为前FDA律师、又拥有大量棘手检查案例处理经验的资深顾问的独到之处，也往往是国内企业会忽视掉的“非技术”内容（其中包含笔者个人与Chris交流的内容）。

首先，Chris指出，FDA在483表中罗列缺陷项时并没有硬性要求必须按照严重程度排序，实际操作中大多数检查员会将最严重的问题放在前面，但也并非绝对。因此，企业在回复483表时应该注意缺陷项的罗列顺序可能暗示了检查员的重视程度，不过，企业同样需要仔细分析每一个缺陷项，并且在回复中全面、有针对性地回应每一个问题，确保回复内容能够充分展示企业对问题的重视和解决的决心，而不仅仅关注最前面的几项。这其中的一个关键理念就是，企业要充分考虑FDA的“预期”，如果抓不住重点，或者刻意轻描淡写，亦或者无谓地扩大影响作出过于不现实的承诺，都不是可取之策。

接下来Chris强调，在回复FDA的观察项时，企业必须明确回复对象，这将直接影响回复的行文语气、内容侧重和技术性。比如上面提到CAR-T产品，回复对象是FDA的CBER（生物制品审评和研究中心）团队，这与回复CDER（药品审评和研究中心）的483有着相当微妙而重要的区别。相对而言，前者的检查团队通常与审评团队一起工作，具备深厚的专业技术背景。相应的，企业回复内容需要提供详细的技术数据和科学依据来支持其改进措施，以确保CBER能够理解并接受。

另一关键点，则是大家耳熟能详的所谓“第三方顾问”。这是FDA屡屡在警告信里提及的字眼，如今我国药企都知道，一旦出现严重缺陷，最好要如FDA所要求的聘请第三方顾问，但事情却远非请个顾问那么简单。Chris认为聘请顾问需要非常谨慎。首先企业需要考虑如何与FDA沟通这一决定，同时要确保第三方顾问的资质能够为FDA所接受，不至于引起进一步质疑。然后，企业也不能过度依赖第三方顾问。如果企业未能进行自我评估，识别问题的根本原因，并制定初步的改进计划，就急忙请顾问，凡事都“委托”出去，绝非好主意，也绝非FDA的期望。企业应向FDA展示自己对质量体系有充分的控制权，并在改进措施实施后能够独立维持和管理这些体系。此外，企业应该将第三方顾问的建议纳入长期的改进计划中，并与顾问形成长久的合作关系，从而确保这些措施能够持续改进企业的质量管理体系，而不仅仅为了应付一次483或警告信临时聘请顾问。Chris还强调企业应明确律师和技术顾问不同的定位和价值，因为回复一份可能暗藏极高风险的483，甚至是消除警告信造成的严重后果，这绝非仅仅是技术范畴的问题。另外，选择知名顾问公司或律师事务所的品牌是一方面，真正关键的，还是最终选定的那个顾问专家本人。

以上一名IPEM学员的听课心得纪要，欢迎大家交流讨论。

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