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FDA 等六家监管机构联合批准重组方法替代鲎试剂
出自识林
FDA 等六家监管机构联合批准重组方法替代鲎试剂
2026-09-04
8月31日，FDA在官网发布公告，EMA也于同日在领英发文，宣布了一项重大监管进展：全球六家药品监管机构完成了一项针对生物制品内毒素检测新方法（NAM）的协同评估。
长期以来，药企普遍依赖基于鲎血液提取物制成的鲎试剂（LAL）进行检测，不仅对野生鲎资源造成生态压力，还面临生物源性试剂批间差异与供应链可持续性的挑战。本次批准的方案采用了重组内毒素检测（Recombinant Endotoxin Test）替代传统 LAL 检测，无需消耗任何鲎血或动物源性材料，作为一种非动物NAM，契合了动物试验“替代、减少、优化”（3R）的国际原则。
值得注意的是，这一3R的里程碑并非来自某项专门针对动物试验替代的监管行动，而是嵌入在一项国际药监机构的批准后变更协同评估试点（Collaborative Assessment Pilot）之中“顺便”完成的。
2021年，国际药品监管机构联盟（ICMRA）发起“药品质量知识管理体系”（PQKM）全球倡议，旨在总结新冠疫情期间快速协同监管的经验，致力于统一监管预期、数据要求、审评与检查标准，以减少重复评估，加快患者用药可及性。作为PQKM的关键实践，ICMRA于2022年6月启动联合审评试点，聚焦已上市药品的批准后生产变更，涵盖新增生产场地、产能扩充、工艺改进及检测方法更新等类型。在该试点框架下，多家监管机构依据统一的120天审评时限，争取同步审评并决策。
2026年3月，一家参与试点的药企采用了批准后变更管理方案（PACMP）这一ICH Q12中引入的前瞻性监管工具，将涉及肿瘤、心血管、呼吸系统及罕见病等多个核心治疗领域的多种已上市生物制品“打包”提交，拟采用重组内毒素检测替代传统 LAL 检测。PACMP 允许企业与监管机构预先就变更的验证方案和标准达成共识。值得一提的是，我国药监已定稿化学药和生物制品的PACMP指南。
FDA、EMA、日本PMDA、瑞士Swissmedic、加拿大HC以及澳大利亚TGA六家监管机构基于 120 天审评周期，共享科学评估意见、协调与企业的问询沟通，最终在保持各自行政决策独立性的同时，于6月几乎同步做出批准决定。
EMA指出重组内毒素检测目前尚未收载于欧洲药典。这意味着该方法的标准化地位尚未完全确立，各监管机构在审评中必须依赖申请人的验证数据、桥接研究和风险评估来独立判断其适用性。
但因为此，这次评估在PACMP中“顺便”完成，意味着即便药典标准尚未跟上，监管审评层面已先行认可，显示出对该替代方法的充分信心。可以预期，全球药监推动NAM替代鲎试剂的进程将进一步加速，这也契合当下全球药监共同致力的NAM替代动物试验的监管变革。
识林-实木
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适用岗位及工作建议： - QA（质量保证）：必读。需根据本文更新内部质量控制流程，确保变更管理符合最新要求。
- 注册（药品注册）：必读。负责提交PACMP申请，需熟悉申请流程和资料要求。
- 研发（药品研发）：必读。需评估拟定变更对产品质量的影响，并制定相应的研究方案。
- 生产（药品生产）：必读。负责实施变更，并根据PACMP进行研究验证工作。
适用范围：
本文适用于化学药品的上市后药学变更，包括创新药和仿制药，原料药等。适用于中国境内的Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。 文件概要：
本文依据ICH Q12制定，旨在规范化学药品上市后药学变更的管理。PACMP作为监管工具，提供了变更实施的可预测性和透明度，明确了变更的影响评估、管理类别、条件和标准。持有人/登记企业需建立完善的质量管理体系和风险管理能力，以评估和控制变更风险。PACMP的申请包括提交和实施两个步骤，资料要求涵盖产品概述、变更内容、支持性信息、研究方案等。不适合提交PACMP的情形包括未明确变更计划、影响产品质量的变更等。PACMP不被批准的情形涉及质量体系缺陷、风险评估不充分等。PACMP有效期为五年，重复使用需在五年内完成首次变更，两次变更间隔不超过五年。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 【文件概要】
该指导原则旨在为生物制品上市许可持有人提供通过批准后变更管理方案（PACMP）进行药学变更管理的技术参考。文件首先阐述了PACMP作为ICH Q12提供的监管工具，其核心价值在于通过前瞻性评估上市后拟变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，提升变更管理的可预测性和透明度，并降低药品供给风险。文件明确了PACMP的实施分为方案提交（步骤1）和方案实施（步骤2）两个步骤，并详细规定了PACMP申请的资料要求，包括药品概述、拟定变更的内容与理由、支持性信息（如药品质量体系、风险评估、先验知识、控制策略评估）、拟定变更的研究方案（含可比性研究方案、持续确认计划）以及拟定的变更管理类别。文件进一步阐述了已批准PACMP的修订、实施、废止等管理流程，并列举了不适合提交PACMP及PACMP不被批准的具体情形。该指导原则强调持有人是变更管理的责任主体，稳健的药物质量体系（PQS）是实施PACMP的基础，并指出PACMP的使用不改变变更本身的技术要求，旨在与我国现有变更管理法规及ICH Q12协调一致。 【适用范围】
本文适用于中国境内生物制品（包括疫苗、血液制品等）的上市许可持有人。文件针对已批准上市的生物制品，涵盖创新药、生物类似药等注册分类。适用于Biotech、大型药企、跨国药企等各类持有人，以及CRO和CDMO在协助持有人进行变更管理时参考。 【影响评估】
本文为生物制品上市后药学变更管理提供了前瞻性、可预测的监管路径。持有人需建立并证明具备有效的药品质量体系（PQS）和风险管理能力。实施PACMP将增加变更管理的规划性和透明度，但同时也对持有人提交资料的科学性、完整性和风险评估能力提出更高要求，需投入更多前期规划资源。 【实施建议】 - 注册（必读）：主导PACMP的申请、修订及实施后的资料提交，需熟悉步骤1和步骤2的申报流程及资料要求，并负责与监管机构沟通。
- 质量/QA（必读）：负责建立和维护符合ICH Q10要求的药品质量体系，提供GMP符合性证明，并主导风险评估和控制策略评估，确保PACMP的实施符合PQS要求。
- 研发/工艺开发（必读）：负责制定并执行变更研究方案、可比性研究方案及验证工作，提供支持性数据和先验知识，确保研究方案的科学性和可行性。
- 生产（必读）：负责按照批准的PACMP实施变更，并配合工艺验证和持续工艺确认。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：应全面理解ICH Q12指南，确保质量体系与监管要求一致，指导产品生命周期管理。
- 注册部门：需熟悉ICH Q12指南，以便在药品注册过程中有效应用，确保申报材料符合监管要求。
- 研发部门：应了解ICH Q12指南中关于药品开发阶段的技术和监管考虑，以促进创新和持续改进。
- 生产部门：需掌握ICH Q12指南，特别是在已建立条件（ECs）和变更管理协议（PACMP）方面的要求。
文件适用范围：
本文适用于需要市场授权的化学药品和生物制品，包括药械组合产品。不包括为遵守药典新修订或更新的专论所需的变更。适用于全球范围内的药品注册分类，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等。适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等各类企业。 文件要点总结： - 变更管理框架：提供了一个框架，以更可预测和高效的方式管理批准后CMC变更。
- 已建立条件（ECs）：明确了MAH与监管机构之间的共识，规定了确保产品质量的要素，以及变更时需要进行监管沟通的条件。
- 变更管理协议（PACMP）：提供了一种监管工具，允许MAH与监管机构就变更所需的信息和监管提交的类型达成预先协议。
- 产品生命周期管理（PLCM）文件：作为ECs和变更报告类别的中央存储库，捕捉商业阶段产品如何被管理。
- 药品质量体系（PQS）与变更管理：强调了PQS在管理供应链和产品生命周期中的变更管理的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
