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FDA 罗列13条 CMC 灵活性政策，加速 CGT 上市
出自识林
FDA 罗列13条 CMC 灵活性政策，加速 CGT 上市
2026-05-08
FDA 5月5日发布定稿指南 ，罗列细胞 和基因治疗 （CGT）产品在化学、生产和控制（CMC） 方面的监管灵活性政策，共计4个类别13条。指南承认CGT产品面临独特挑战——患者群体小、生产批次少、货架期短、工艺复杂——并提供了适应这些特点的灵活性路径，同时确保质量。
该指南并未征求意见。此前FDA于1月11日发布公告 ，预告了主要的灵活性政策，与指南内容基本保持一致。
需要注意的是，FDA给予灵活性的同时，通常都要求充分的科学论证。浏览指南全文，可以看出FDA并不希望申办者将灵活性视为降低标准的借口，而应将其理解为在充分科学依据基础上，对监管要求进行合理运用。此外，这些灵活性举措并非全新政策——FDA长期以来在其法规指南中已预留了弹性空间，本指南更多是对既有原则的系统性梳理与明确。我国药企若想充分利用这些灵活性路径，关键在于与FDA保持密切沟通，在开发早期就具体策略达成共识，避免自作主张带来的不确定性风险。
下文仅作概要，供参考。
A. 临床开发期间的灵活性
实施与阶段匹配的的CGMP 。 用于1期临床试验 的药品生产通常豁免遵循21 CFR Part 211 。FDA鼓励采用阶段适当的工艺控制策略 ，且不要求在临床阶段完成工艺验证 。
制定适配临床阶段的放行接受标准 。 早期临床产品的放行标准可相对宽松，只要不损害安全性。申办者应通过临床和产品表征研究逐步完善产品标准。在启动2期或3期临床前，放行检测必须基于预定义的接受标准。FDA建议申办者与其讨论最终确定放行标准的时间表。
使用基于风险的对比研究方法。 所有的生产变更 都应进行风险评估。对于次要且低风险的变更，如果产品质量属性达标且在给药前提交变更，FDA可接受简化的对比研究数据。
利用先验知识和经验促进CMC开发。 申办者可以论证并借用相似CGT产品和关键组分的CMC知识，包括分析方法、方法学验证、批次放行标准、稳定性 数据、对比研究数据、工艺开发 和验证数据。例如，使用平台分析方法可减少临床开发期间的确认 和验证 负担。
利用自愿共识标准进行产品开发和评估。 FDA已为再生医学疗法建立标准认可计划（Standards Recognition Program for Regenerative Medicine Therapies，SRPRMT），识别不与FDA法规冲突的科学合理标准。使用标准可提高监管可预测性并减少提交文件量。FDA已经发布一份SRPRMT指南 ，并提供一个页面罗列已认可的标准。
B. 工艺验证灵活性
制定科学策略，支持提交BLA时的工艺性能确认 （PPQ）批次数量。 FDA未规定PPQ批次的最低数量。申办者应基于对产品和工艺的理解水平、生产工艺复杂性、现有控制水平等具体因素证明PPQ批次数量的合理性。BLA 中应包含工艺设计和控制策略的研究历程，以及相似产品和工艺的相关生产经验。
PPQ批次放行用于临床或商业化。 当存在PPQ生产限制时，FDA允许在上市后完成PPQ研究。此时PPQ批次可在完全执行方案步骤前放行用于分销。如果批次符合商业放行标准并在商业货架期内，FDA可考虑在BLA批准后允许PPQ批次同步放行（Concurrent Release）用于商业用途。相应的，IND 阶段放行的的批次也可用于临床研究。
C. 商业质量标准灵活性
制定产品放行策略，以适配产品性质、生产工艺和BLA提交时的可用批次数量。 FDA认识到由于患者群体小，CGT产品BLA提交时可能只有少数批次可用于分析。在这种情况下，如果在初始批准时无法确定统计学上稳健的商业化可接受标准，FDA可考虑灵活方法以建立产品放行标准。
制定科学支持的分析方法学验证策略。 对于放行检测的分析方法学验证，FDA未规定验证需使用的最低批次数量。适当时，FDA可接受使用单个代表性批次的分析方法学验证。
利用上市后生产经验确保稳健的商业化可接受标准。 基于FDA分析方法变更管理 政策，在某些情况下（如BLA提交时批次少，且上市后质量保持稳定），申办者可考虑承诺在上市后重新评估产品放行接受标准。申办者可随时间制定更具统计合理性的可接受标准。但上市后标准变更仍需通过补充申请 提交。
D. 额外灵活性
利用稳定性数据支持商业有效期确定。 FDA可基于风险评估考虑更少的稳定性批次。如果临床批次具有代表性（使用商业化工艺 、处方 、容器 密闭系统），其稳定性数据可用于支持有效期。申办者也可提交来自相似产品的稳定性数据作为设定初始稳定期的支持数据，前提是稳定性方案中包括同步检验策略（concurrent testing strategy）。
寻求FDA留样例外情形。 生物制品 生产商通常需保留每批产品物料至有效期后六个月。然而，当CGT产品批次非常小或为个别患者生产时，FDA可根据21 CFR 600.13 授权CDER和CBER主任准予例外情形。
使用替代分析方法代替药典方法，以减少中间体、原液 和制剂批次放行的样品量或检测时间。 当有足够数据证明替代分析方法满足准确性、灵敏度、专属性 和重现性的适当标准并验证适合其预期用途，FDA可考虑允许使用。FDA特别提到无菌 检测。21 CFR 610.12 允许使用不同类型检测方法以适应科学和技术进步，前提是适当验证和核实。类似的，该法规也授权CBER或CDER主任豁免生产商的无菌检测要求。
作者：识林-实木
责任编辑：识林-木姜子
识林® 版权所有，未经许可不得转载。
适用岗位必读指南：
QA：负责确保所有操作符合cGMP要求，包括生产、质量控制、设备维护等。 生产：必须遵守书面程序，确保产品质量。 质量控制（QC）：负责样品的测试和批准或拒绝，以及稳定性测试。 设备维护：确保设备清洁、维护和校准符合规定。 仓储与分销：遵守药品存储和分发的书面程序。 文件适用范围：
文件要点总结：
质量控制单元的责任： 必须有一个质量控制单元，负责批准或拒绝所有组件、药品容器、包装材料、标签和药品，并审查生产记录以确保没有错误发生或错误已得到全面调查。
人员资质与责任： 参与药品生产、加工、包装或储存的人员必须具备相应的教育、培训和经验，并遵守良好的卫生习惯。
设备设计、清洁与维护： 设备应适当设计，便于操作、清洁和维护，并按规定进行定期清洁和维护。
组件和药品容器的控制： 必须有书面程序详细描述组件、药品容器和闭合件的接收、识别、存储、取样、测试和批准或拒绝。
生产和过程控制： 必须有书面程序确保药品具有其声称或代表的身份、强度、质量和纯度，包括偏差处理和产量计算。
包装与标签控制： 必须有书面程序确保正确的标签和包装材料用于药品，包括防篡改包装要求。
仓储与分销程序： 必须有书面程序描述药品的存储和分发，确保药品质量。
实验室控制： 必须建立科学合理的规格、标准、抽样计划和测试程序，以确保药品及其组件符合适当的身份、强度、质量和纯度标准。
记录与报告： 所有与生产、控制或分发相关的记录必须保存至少一年，或在特定情况下保存更长时间，并随时可供授权检查。
退回和报废药品的处理： 退回的药品必须被识别并保留，除非证明其符合适当的安全、身份、强度、质量和纯度标准，否则应销毁。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
【文件概要】
【适用范围】
【影响评估】
【实施建议】
CMC （必读）：制定阶段性开发计划，结合产品特性论证PPQ批次数量；优先采用平台分析方法以减少验证负担。 注册 （必读）：在BLA提交前与FDA讨论商业化规格的灵活性方案，明确后期数据补充承诺。 临床 ：协调CMC策略与临床研究阶段，确保早期批次释放标准与安全性匹配。 生产 （必读）：优化工艺控制策略，利用相似产品经验简化验证流程。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
CBER ：必读。应熟悉该指南，以便在评估再生医学疗法产品时识别和认可适当的自愿共识标准（VCS），并将其应用于监管提交文件的评估中。RMT产品开发人员 ：必读。在产品开发过程中考虑和采用已认可的VCS，以提高开发效率和满足监管要求。质量保证（QA） ：必读。确保质量管理体系符合已认可的VCS，并在内部审核和监管提交中应用这些标准。文件适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
