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FDA 首次公开生物制品批准前检查流程与要点
出自识林
FDA 首次公开生物制品批准前检查流程与要点
2026-04-20
4月14日，FDA发布合规项目手册（CPGM）《CPGM 7346.832M：CDER监管的生物制品生产商的许可前和批准前检查》 ，详述药品审评与研究中心（CDER）监管的生物制品 许可前检查（Prelicense Inspection，PLI）和批准前检查 （Preapproval Inspection，PAI）的流程与要点。PAI在生物制品领域特指对已获得许可的生物制品重大生产变更 补充申请的批准前现场检查。
CPGM可以视为FDA版的“检查指南”，此前《CPGM 7346.832：批准前检查》 更新于2022年9月。这份首次公开的新文件编号为CPGM 7346.832M，特别针对生物制品。在当前我国创新生物制品纷纷出海之际，具有相当参考价值。
篇幅所限，本文仅作概要。质量部门可细读文件，并考虑将其作为质量体系 内控和迎检的权威工具。另外，识林会员也可至CPGM索引 查阅全部公开的CPGM。
查不查？基于风险决定，可能辅以远程评估
该文件适用于CDER监管的生物制品的原液（DS）和制剂（DP），包括但不限于：酶、单克隆抗体 、抗体偶联药物 （ADC）、融合蛋白（例如含抗体Fc区的融合蛋白）、生长因子、细胞因子 （例如白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子）、肉毒毒素、胰岛素及胰岛素类似物、合成来源的蛋白。
CDER综合质量评估（Integrated Quality Assessment，IQA）团队将采用整体性、基于风险的方法，以确定是否需要开展PLI或PAI。评估维度包括新上市申请（BLA ）中描述的生产操作活动与该场地既往已评估或已检查的操作活动之间的关系，CGMP 的符合性（例如合规状态、检查历史），以及与产品相关的潜在风险（例如操作或产品本身的复杂性）。文件提供了一个流程图，展示用于决策PLI或PAI必要性的决策树。
FDA可使用替代工具支持对生产场地的评估及关于申请的监管决策，包括：（1）通过互认协议（MRA）和其他保密协议向可信赖的外国监管伙伴请求现有检查报告和其他信息；（2）远程监管评估（RRA），包括直接索要与申请相关的记录和其他信息，或在适当情况下进行远程交互式评估。从FDA此前发布的批准前检查替代工具文件来看 ，行业所谓“远程检查”严格来说并非检查，但FDA确实可能基于RRA的信息取消PLI或PAI。
怎么查？保留飞检 权利，“动态”检查且观察高风险操作
在安排PLI或PAI时，检查团队会考察申请人 提供的生产计划。IQA团队或检查团队负责人会联系申请人确认生产计划并协调检查后勤工作。
对于原始申请，FDA的目标是在检查前至少60天且不晚于审评周期中期通知申请人其检查生产设施的意图。但对于任何申请，无论是否已向该场地传达了检查意图，FDA保留在审评周期内的任何时间对生产场地进行检查的权利。
文件明确，FDA期望申请人在提交申请时即已准备好接受生产场地检查。一般情况下，生产场地应在检查时已投入运营并生产完整产品。由于生物制品 的复杂性和工艺持续时间，从质量角度，检查通常还要观察风险相对较高的操作。
检查团队包括一名检查团队负责人，通常来自药品生产评估办公室（OPMA），并根据需要纳入来自药品质量办公室（OPQ）其他部门的检查员。
必要时还可能抽样。PLI和PAI期间的样品采集可由生产场地人员在FDA观察下执行。当为方法验证 或谱图分析采集官方样品时，检查团队负责人应使用适当标识。这些样品随后被送至OPQ实验室进行检测。
查什么？文件详述通用检查要点，并针对4类高风险产品补充说明
文件将检查目标划分为两大类别。
第一类目标为“申请承诺与CGMP 符合性”，下设六个子目标：
第二类目标为“数据可靠性 审计”。也就是说，FDA将数据可靠性审计列为与CGMP符合性并列的独立检查目标。
文件提供了一个表格概述每个目标的检查维度，还在Part V针对性罗列了重大缺陷的示例。重大缺陷可导致“建议暂缓”（recommendation to withhold）的监管结论，可能直接中止产品获批。文件称这些检查重点建立在FDA数十年检查所积累的知识基础之上。每次PLI和PAI均需覆盖上述两类主要目标。
文件最后特别给出四个附件，针对特定产品类型阐述检查重点：包括ADC 、源自产孢微生物的产品、高活性或高毒性产品以及冻干工艺产品。
检查后：决定产品批准或暂缓，但也会关注其他产品或系统性CGMP 问题
检查完成后，检查团队负责人需在2个工作日内向OPMA部门主任、检查团队负责人的主管以及OPMA邮箱传达检查结果，并提供483表格（如已签发）及初步现场建议意见。检查团队负责人与检查团队合作完成设施检查报告（EIR）。
若签发了483，检查团队负责人指示生产场地管理层在15个工作日内将对483中逐项缺陷的回复提交至指定OPMA邮箱，并抄送检查团队负责人。OPMA评估员在检查评审完成后做出适当的最终建议意见，包括建议批准（recommendation to approve）和建议暂缓。
但PLI和PAI并不只关注在审产品。若检查团队在检查期间发现系统性CGMP缺陷 ，且时间允许时，检查覆盖范围可扩展至该生产场地其他已获FDA批准产品的商业化生产。扩展检查将生成缺陷证据和相应文件，以支持针对该已上市产品的潜在执法行动，并为未来的检查计划和策略提供信息。
此外，在PLI或PAI期间，若检查团队获得关于不良药物体验报告不充分、未批准药物问题或批准后报告违规（例如未能提交补充申请 、生物制品偏差报告 ）的信息，检查团队会及时通知OPQ相关办公室。
责任编辑：识林-木姜子
作者：识林-实木
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【文件概要】
【适用范围】
【影响评估】
【实施建议】
必读岗位及建议 QA ：全面审核质量体系，确保偏差调查、变更控制等符合指南要求；主导数据完整性自查。 注册 ：对照指南梳理BLA中的生产工艺描述，确保与现场操作一致；提前准备替代工具所需文件。 生产 ：验证关键工艺参数（如病毒清除步骤）的合规性；加强交叉污染防控，特别是多产品共线生产场景。 QC实验室 ：审核分析方法验证、OOS调查流程；确保原始数据与申报数据一致，审计追踪功能完备。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位职责解读：
必读岗位：
工作建议：
QA ：密切关注文件中关于CGMP合规性、数据完整性和质量控制的要求，确保企业的生产和质量控制系统符合FDA标准。注册部门 ：熟悉PAI流程和要求，准备和提交相关文件，与FDA进行有效沟通。生产部门 ：根据文件指导，优化生产流程，确保商业化生产准备就绪，并符合申请文件描述。研发部门 ：评估研发过程中的数据和信息，确保提交的研究数据支持拟定的生产工艺和控制策略。文件适用范围：
文件要点总结：
CGMP合规性 ：强调生产设施必须完全遵守CGMP规定，以确保药品的安全性、有效性和质量。数据完整性 ：要求企业确保所有提交数据的真实性、准确性和完整性，以支持药品申请的审批。质量控制 ：在生产过程中实施严格的质量控制措施，包括对关键质量属性的监控和控制。风险管理 ：采用基于风险的方法来评估和确定生产过程中的潜在问题，并制定相应的缓解措施。工艺验证 ：要求企业提供充分的工艺验证数据，以证明商业化生产过程的可行性和重复性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA：负责确保质量管理体系的实施和监督，建议定期审查和更新质量管理体系文件。 生产：确保生产过程符合质量管理体系要求，建议参与设备和工艺管理的持续改进。 研发：在产品设计和开发阶段考虑质量管理体系要求，建议与QA紧密合作以确保合规性。 适用范围：
文件要点总结：
质量管理体系概述 ：明确了质量管理体系的发展、基本概念及其相互关系，强调了高层管理者在质量方针、目标和计划制定中的关键作用。产品质量实现要素 ：涵盖了机构与人员、厂房设施、设备、物料与产品、工艺管理等关键要素，特别指出了人员培训和设备生命周期管理的重要性。质量保证要素 ：包括变更管理、偏差管理、产品质量回顾、投诉和召回管理，强调了CAPA系统在持续改进中的作用。质量风险管理 ：介绍了质量风险管理的职责、模式图、流程和步骤，以及在企业和管理机构中的应用。质量管理系统文件 ：规定了文件体系结构、生命周期和种类，强调了文件管理在确保质量管理体系有效运行中的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
