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批准前检查有望变革，FDA 发布替代工具最终指南
出自识林
批准前检查有望变革，FDA 发布替代工具最终指南
2025-09-16
9月11日，FDA定稿《替代工具：评估待审申请中确定的药品生产设施》 。该指南适用于新药申请（NDA） 、简化新药申请（ANDA） 、生物制品许可申请（BLA） 或这些申请的补充申请 ，但不适用于批准后检查、常规检查、跟进检查（follow-up）、有因检查和生物研究监测检查（BIMO）。
指南中提到的替代工具包括比较系统的远程监管评估（RRA），也包括索要记录（requesting records）和远程互动评估（RIE），以及通过互认协议（MRA）向外国监管合作伙伴索要信息。这些工具可能用于提前准备或替代（in advance or in lieu）批准前现场检查（PAI），以评估药品生产设施是否合规。因此，比起CGMP ，其更关注该设施 是否能够支持相关药品批准上市。
近期突击检查压力骤增 。与此同时，FDA面临资金削减和人员流失。那么到底该如何整合有限资源，开展更多突击检查？PAI是否迎来更多变革？这份指南尤其值得我国药企关注，并做好相应的软硬件准备。
是“替代工具”，不是“替代检查工具”，但批准前检查 可能可免
正如FDA在其RRA问答指南 中强调的，检查（inspection）自有其法律上的定义，无论是RRA还是RIE，以及其他所谓“替代工具”，均不能被认为是检查。所以药企不应预期未来FDA用远程“检查”替代现场检查。
但指南另有一句话值得注意，那就是当“设施的能力得到充分信息的支持”时，FDA认为自己有权在某些情况下免去PAI或许可前检查（PLI）。可以看出，至少在批准前，FDA并不受制于现场检查的法定要求。因此这些“替代工具”就可能派上用场，节省FDA和药企双方的时间和资源成本。这也正是为什么这份指南来自于FDA在PDUFA VII 和BsUFA III 的承诺，也就是来自于广大药企的呼声。
不是检查，所以不会发483，但不可等闲视之
FDA在替代工具中反馈观察项的方式与FDA 483表 有所不同。如果FDA人员通过使用替代工具发现观察项，可能会以书面形式向药企提供观察项清单。
相比之下，FDA在检查期间观察到的问题，会在检查结束时以药企耳熟能详的 483表的形式记录，作为正式文件列出违规情况。
但FDA也指出，如果药企不接受FDA的替代工具评估，或者不能慎重对待观察项，可能会导致问题。首先就是审评会延期，如果药企在15个工作日内未向FDA提交任何回复或纠正措施，以供申请评估时考虑，超过15个工作日收到的回复可能会推迟至下一个申请审评周期进行进一步评估。此外，如果FDA认为现有信息不足以确定设施是否合格，且需要通过检查来解决相关问题，FDA会在申请里程碑会议、行动函、行动后函和/或关于安排检查的沟通中传达这一决定。
FDA回应业界反馈：回复时限，自愿RIE，以及不会保存视频
与2023年9月发布的草案 相比，最终指南进行了多项修订。其中，对设施响应记录索要的时间框架进行了澄清。FDA计划设定合理的时间框架，例如要求设施在15个工作日内响应，或在需要翻译记录的情形下在30个工作日内响应。在某些特殊情况下，FDA可能会要求设施在少于15个工作日内响应。
FDA拒绝了美国药品研究与制造商协会（PhRMA）建议将该指南与两个关于RRA和RIE的其他指南合并，以及要求FDA发布政策和程序手册（MAPP）详细说明其如何基于风险来判定检查的必要性。指南还明确了RRA与RIE的核心区别在于是否自愿。RRA通常是FDA发起的（药企也不能主动申请），而RIE是药企自愿的，FDA必须取得被检查设施的同意才能进行。
FDA采纳了美国注射剂协会（PDA）的建议，即不保存直播的视频、屏幕共享和电话会议与远程SME进行的线上互动。PDA指出，FDA审查的许多流程和文件都是专有的，涉及公司知识产权。如果FDA打算保存视频，应告知被检查设施。一些国家（如德国）的当地法规限制在工作场所对人员进行记录。
识林-实木
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适用岗位：
QA（质量保证）：必读，需理解FDA对药品生产设施的评估方法，以确保质量管理体系符合FDA要求。 注册（Regulatory Affairs）：必读，需掌握FDA的替代工具使用情况，以便在药品注册过程中有效沟通和应对。 生产（Production）：必读，需了解FDA对生产设施的评估标准，确保生产操作符合cGMP要求。 QA工作建议：
定期审查和更新质量管理体系，确保与FDA的最新指南保持一致。 在FDA使用替代工具进行评估时，提供必要的支持和文件。 注册工作建议：
与FDA沟通时，明确说明公司对替代工具的准备情况和能力。 在注册文件中，包含对生产设施符合cGMP的详细描述和证明。 生产工作建议：
培训员工熟悉cGMP要求，并在FDA评估时能够展示合规操作。 准备远程监管评估（RRA）所需的技术和设备，以便在需要时能够迅速响应。 适用范围：
文件要点总结：
替代工具的使用： FDA将使用替代工具来评估待审申请中确定的药品生产设施，以确保这些设施符合适用要求。风险基础的使用： FDA将基于风险评估决定是否需要现场检查，或者是否可以使用替代工具。远程监管评估（RRA）： FDA可能会启动RRA，完全远程地检查FDA监管机构和/或其记录，以评估符合适用的FDA要求。信任的外国监管合作伙伴： FDA可能会请求外国合作伙伴的现有药品检查报告和其他信息，以评估设施的CGMP控制状态。FDA远程专家参与的PAI和PLI： FDA可能会利用远程专家的专业知识，通过虚拟互动技术支持现场检查团队。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
QA（质量保证部门）：需熟悉FDA关于药品生产设施的替代评估工具，确保质量体系符合FDA要求。 注册（药品注册部门）：应掌握FDA指南，以便在药品注册过程中有效利用替代工具，加速审批流程。 生产（生产管理部门）：需了解FDA对生产设施的评估方法，确保生产操作符合cGMP要求。 工作建议：
QA：定期审查和更新质量体系，确保与FDA的最新指南保持一致，特别是在远程监管评估和国际合作伙伴检查方面。 注册：在药品注册策略中考虑FDA的替代工具，与FDA沟通确定是否适用替代评估方法，以加快产品上市。 生产：准备接受FDA的远程监管评估，确保生产记录和操作流程能够通过远程方式得到充分展示和验证。 适用范围：
文件要点总结：
