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FDA 首次批准的两款镰状细胞基因疗法对比与后续需要解决的问题
出自识林
FDA 首次批准的两款镰状细胞基因疗法对比与后续需要解决的问题
2023-12-11
美国 FDA 于 12 月 8 日批准了两种治疗镰状细胞病（SCD）的基因疗法 ，包括 Bluebird Bio 的 Lyfgenia 和 Vertex 药业的 Casgevy，其中 Casgevy 是 FDA 批准的首个使用 CRISPR/Cas9 技术的疗法。
在镰状细胞病中，突变导致血红蛋白分子粘在一起并使血细胞扭曲成新月形或镰状形状。畸形细胞会堵塞血管，造成疼痛和健康问题，而且也无法像完全健康的血细胞那样发挥作用。Casgevy 和 Lyfgenia 的工作原理不同：Lyfgenia 添加了一个校正基因，用于制造健康的 β 珠蛋白，使身体产生工作血红蛋白而不是突变的血红蛋白。Casgevy 则使用 CRISPR 使阻止身体产生胎儿血红蛋白的基因失活，从而用患者出生前和出生后产生的健康血红蛋白替代患者缺乏的血红蛋白。
两者对比看，Vertex/CRISPR 团队似乎具有优势。首先作为首个基于 CRISPR 的疗法，Casgevy 的优势在于由最新、最热门的生物技术驱动，尽管一些医生和患者可能更喜欢 Lyfgenia 背后的慢病毒载体技术，该技术可以追溯到 20 世纪 90 年代，即使其标签 上添加了“黑框”警告，警告有患血癌的风险。
其次，Vertex/CRISPR 的财力也雄厚得多：Vertex 预计到 2023 年年收入将接近 100 亿美元，而 Bluebird 则陷入财务困境。截至其最新财务报表，该公司预计其资金仅够维持到 2024 年中期。Bluebird 指望获得 FDA 的优先审评券 ，并计划以 1.03 亿美元的价格将其出售给诺华，但 FDA 并没有向 Bluebird 授予优先审评券。这意味着 Bluebird 急需的资金损失了 1.03 亿美金，公司正在评估这一影响。
最后，治疗方案标价的差距显然对 Casgevy 有利。虽然医生认为这两种疗法之间没有太大的临床差异，但保险公司和市场可能有不同的想法。Lyfgenia 的售价为 310 万美元，比 Casgevy 的售价 220 万美元贵得多。美国政府“穷人医保”（Medicaid）覆盖了大约 40% 的镰状细胞患者，不太可能花更多钱购买几乎同等的产品。
Bluebird 股价周五暴跌 42%，表明投资者对 Lyfgenia 的商业可行性表示怀疑。
治疗选择
Casgevy、Lyfgenia 和 Bluebird 几乎相同的 β 地中海贫血疗法 Zynteglo 都是自体基因修饰干细胞疗法，这意味着患者是自己的干细胞捐赠者。患者的细胞被收集并运送到制造工厂，在那里通过 Bluebird 的慢病毒载体或 CRISPR 来校正基因。经过大量质量测试后，细胞被运回医院，供患者通过标准干细胞移植进行移植。在实践层面上，无论患者接受哪种治疗，对患者来说都是一样的，根据医生的说法，大多数患者并不真正关心医生选择哪种治疗方法。
费城儿童医院血液和骨髓移植项目医学主任 Tim Olson 表示，“家庭的绝大多数担忧实际上并不是一种疗法与另一种疗法的区别。这只是移植的概念。家庭和患者更担心恶性肿瘤或白血病风险，尽管风险看起来很小。”在 Lyfgnia 的试验中，两名患者患上了白血病和骨髓增生异常综合症。虽然进一步调查证明基因治疗 本身没有问题，并指出化疗调理方案是原因，但这两名患者还是死亡了。
这些问题在 Casgevy 或 Zynteglo 试验中并未出现，尽管它们使用相同的化疗方案并具有相似的风险。与 Casgevy 相比，Lyfgenia 标签上的黑框警告可能会影响人们对其安全性的看法。至于医生是否会推荐一种疗法而不是另一种，目前还无法判断。Bluebird 的 Lyfgenia 有更长的后续数据，而 Vertex 的 Casgevy 没有继发性恶性肿瘤病例，且总血红蛋白水平可能更高一些。
保险支付与治疗覆盖
但一个重要因素可能会影响保险公司：价格。分析师预测 Vertex/CRISPR 最终将赢得该领域的大部分市场份额，主要是因为他们拥有更多的资源，这可能使他们能够在价格上低于 Bluebird。Leerink Partners 预计到 2029 年 Lyfgenia 的销售额将达到 3.65 亿美元，而 Casgevy 的销售额将超过 10 亿美元。
不过 Bluebird 还有一张牌可打。其于 2022 年 8 月获得 FDA 批准其 β 地中海贫血的基因疗法 Zynteglo，其作用与 Lyfgenia 基本相同。这使得 Bluebird 在推出 Lyfgenia 方面占得先机。Bluebird 首席运营官 Tom Klima 表示，提供 Zynteglo 的治疗中心可能会在几周内转向 Lyfgenia，有 25 个中心在 FDA 批准后就准备好接受患者转诊接受 Lyfgenia 的治疗。
Zynteglo 推出一年多的时间里获得的实际治疗经验让 Bluebird 提前了解到了道路上的每道坎。对于小分子或蛋白质药物，制药商通过批发商将药物出售给医院，而 Bluebird 必须与医院本身签订合同。不仅必须与治疗中心的工作人员讨论治疗方案，还必须让 IT 人员、律师和质量团队参与进来。
虽然实施这些疗法的医院熟悉干细胞移植，但正常的干细胞移植并不涉及价值 280 万美元的药品。国家儿童医院收入周期和护理管理副总裁 Mary Daymont 表示，支付其中一种基因疗法的费用并不像将账单交给计费部门那么简单。由于基因疗法的计费方式，医院需要向 Bluebird 支付费用，而不是保险公司。
Bluebird 的计划是在今年年底前设立 40 至 50 个中心，并进行战略布局，以便在 95% 的镰状细胞病患者 200 英里范围内都可以找到治疗中心。Vertex 正在推出 9 个治疗中心，不过该公司表示计划最终拥有近 50 个治疗中心。
Bluebird 表示，尽管治疗费用高达数百万，但没有任何患者最终因治疗而被政府或商业支付方拒保。但负责协调费城儿童医院细胞和基因移植保险范围的团队的肿瘤学家 Stephan Grupp 表示，现在还为时过早。保险审批是有关这些新基因疗法的众多悬而未决的问题之一。而另一问题是制造能力问题，如果患者对治疗感兴趣，这些公司的生产是否能满足需求。
作者：识林-椒
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