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NC3Rs 联合 FDA、MHRA 等发布调查：生物制品动物替代方法仍受监管制约
出自识林
NC3Rs 联合 FDA、MHRA 等发布调查：生物制品动物替代方法仍受监管制约
2026-09-22
近期由英国国家替代、减少和优化动物研究中心（NC3Rs）牵头、FDA和英国药品和健康产品管理局（MHRA）等机构参与的一项国际调查显示，生物制品生产企业、国家批签发实验室和监管机构普遍支持在质量控制和批放行中应用“替代、减少、优化”原则（3Rs），但非动物试验方法的实际推广仍受限于药典和监管要求不一致、方法验证成本及技术能力差异。调查覆盖17个国家的30名受访者，其中19名来自生产企业。
这项调查旨在为其推动WHO生物制品质量控制和批放行中3Rs方法落地的后续工作提供依据。3Rs并非单纯的动物福利议题：在疫苗、免疫球蛋白、血液制品和激素等生物制品的质量控制中，动物试验还可能存在成本高、变异度大及放行周期较长等问题。
非动物方法推广需要监管规则协同
调查中，97%的受访者知晓NC3Rs此前审查WHO相关指南并提出3Rs建议的报告。70%认为，WHO落实这些建议将促进3Rs方法的全球应用；90%认为，真正推动转化仍有赖于国家或区域药典同步实施相关建议。否则，82%认为该报告本身对非动物技术全球推广的作用有限。
WHO已于2026年7月发布《替代或取消生物制品质量控制动物试验的指南》。该指南提出了向非动物试验方法转变的明确建议，并取代了既往WHO文件中规定的相应质量控制建议。其后续能否被各国药典、批签发机构及企业变更管理体系充分吸收，将决定其实际影响。
非动物技术替代已有基础
70%的受访机构已制定3Rs政策；78%的生产企业和合同研究组织（CRO）曾与监管机构讨论采用非动物技术，其中87%表示相关沟通推动了技术采用，但半数仍被要求补充数据。调查共收集到17类产品的69项替代案例，以效价试验最多（45%），其次为特异毒性试验（24%）、兔热原试验（13%）和一般安全性试验（10%）；主要原因是贯彻3Rs原则和改善科学性，其次才是降低成本。
不过，成熟替代方法的常规应用仍有限：仅12%对全部产品使用单核细胞活化试验（MAT）替代兔热原试验，42%仅在部分产品使用；仅8%使用重组因子C（rFC）法，而有68%的受访者使用鲎试剂法；约三分之二未在任何产品中采用下一代测序（NGS）开展外源因子或部分神经毒力试验。
仍需取消无价值动物试验
调查还识别出部分可能缺乏质量控制价值的动物试验。以小鼠体重增加试验（MWGT）为例，76%的受访者已不再使用；仍在使用的机构也未报告其检出不合格批次，64%的受访者支持直接取消该试验。
动物试验未被替代的首要原因仍是国家监管机构、药典或WHO文件要求，占相关回答的50%。此外，部分替代方法仍在开发，或尚难满足特定产品的技术需求；效价和特异毒性试验是受访者最常提出、但替代路径尚不成熟的领域。
值得一提的是，我国药监已于7月提出“先锋计划”，加入了全球药监推动新方法（NAM）实现3R的监管变革。
识林-栾木
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好的，作为药企的法规事务专员，我已为您解读该WHO指南，并编制概要如下。 【文件概要】
该指南系统性地阐述了在生物制品质量控制中替代或取消动物试验的科学依据、具体路径和监管考量。指南首先指出，尽管动物试验在生物制品开发中曾发挥关键作用，但其固有的高变异性和低精确度使其在监测生产一致性方面劣于体外方法。因此，指南明确倡导从“3Rs原则”（替代、减少、优化）的终极目标转向全面“替代”或“取消”动物试验。指南的核心论点是，基于对产品关键质量属性（CQAs）的深入理解和工艺验证，采用体外方法构建的质量控制策略能更精确地确保产品安全性和有效性。指南随后分章节对各类动物试验的替代方案进行了详细论述。在外源因子检测方面，指南推荐采用聚合酶链反应（PCR）和高通量测序（HTS）等分子方法替代体内试验和抗体生产试验。在热原和内毒素检测方面，指南强烈建议用单核细胞活化试验（MAT）替代兔热原试验（RPT），并用重组C因子（rFC）或重组级联试剂（rCR）试验替代鲎试剂（LAL/TAL）法。在神经毒力检测方面，指南指出，对于基因稳定的减毒活疫苗，应通过全基因组测序证明病毒种子批与临床安全批次的序列一致性，以此替代猴体神经毒力试验（MNVT）；对于基因不稳定的疫苗（如Sabin株OPV），则推荐使用HTS进行质量控制。在效力试验方面，指南强调应基于产品作用机制和CQAs，开发并验证能反映含量和功能的体外方法组合，并指出无需与体内方法进行“一对一”的相关性验证。在特异性毒性检测方面，指南推荐使用Vero细胞试验替代白喉毒素的豚鼠试验，使用中国仓鼠卵巢（CHO）细胞簇集试验替代百日咳毒素的组胺致敏试验（HIST），并指出破伤风毒素的BINACLE试验是有效的体外替代方案。最后，指南重申应全面取消无害试验（异常毒性试验或一般安全性试验），并建议国家监管机构（NRAs）积极接受经科学验证的体外替代方法，通过监管信赖和国际合作加速全球采纳。 【适用范围】
本文适用于全球范围内的生物制品（包括疫苗、血液制品、重组治疗蛋白等）的开发者、生产商及国家监管机构。其内容覆盖从研发到商业化生产的质量控制环节，尤其针对已上市产品的放行检测。本文不涉及非临床开发阶段的动物模型。 【影响评估】
本文对药企影响深远，将推动质量控制模式的根本性转变。企业需投入资源重新评估并验证现有动物试验的替代方案，更新内部质量标准，并与监管机构就新方法的接受度进行沟通。短期内可能增加研发和验证成本，但长期将提升检测精度、降低变异性、缩短放行时间并改善动物福利。 【实施建议】 - 研发（R&D）：必读。在产品开发早期即应纳入体外方法的设计与验证，建立基于CQAs和工艺一致性的控制策略。
- 质量控制（QC）：必读。需主导或参与现有动物试验的替代方法验证、转移及日常执行，并更新标准操作规程（SOPs）。
- 注册（Regulatory Affairs）：必读。需评估本文对已上市及在研产品注册策略的影响，准备与监管机构沟通替代方案的技术资料，并关注全球监管趋势。
- 生产（Manufacturing）：必读。需确保生产工艺的稳健性和一致性，为取消部分动物试验（如最终产品的特异性毒性试验）提供工艺验证数据支持。
- 质量保证（QA）：必读。需确保变更管理、验证活动和GMP合规性符合本文提出的新要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
