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WHO 共线生产清洁验证残留限度定稿指南
出自识林
2021-03-31
世界卫生组织（WHO）于 3 月 29 日发布了第 55 届药物制剂规范专家委员会（ECSPP）技术报告 1033（TRS 1033），其中定稿的指南之一是《清洁验证中包括基于健康的暴露限（HBEL）时应考虑的要点》。
WHO 表示，WHO 关于验证及其七个附录的更新始于 2013 年。ECSPP 现已修订并通过了正文和六个附录。已修订的附录包括：供暖、通风和空调系统（HVAC）验证；制药用水系统验证；分析方法验证；计算机化系统验证；确认；非无菌工艺验证。
而关于清洁验证附录的更新在 2019 年 7 月日内瓦会议非正式沟通期间开始讨论，并于 2019 年 10 月的 ECSPP 会议上提出。两次会议上的大多数讨论都涉及确定安全的清洁残留限度时可采用的不同方法，因为这些限度对于评估是否需要要求专用设施的风险以及防止共线生产的交叉污染方面非常重要。
第 54 届 ECSPP 会议上，委员会同意应协调统一检查员和制药商的指南，并考虑是否在适当情况下将 HBEL 纳入 WHO 指南。根据指南对基于健康的暴露限（Health Based Exposure Limits, HBEL）的定义，即每日允许暴露量（permitted daily exposure, PDE），代表一种特定于物质成分的剂量，如果一个人终生每天接触该剂量或低于该剂量的成分不可能引发不良影响。HBEL 的主要概念是制药商开展风险评估以确定是否需要专门的设备来生产高活性和/或高致敏性成分，如果不需要则可以共线生产。HBEL 可用于计算清洁验证期间的最大允许残留量。
经过讨论，专家委员会认为，采用 HBEL 方法可能会对制药商产生深远影响，小型制药商可能很难满足基于 HBEL 的要求，他们将需要聘用内部毒理学家或将工作外包。旧有产品制造商也会发现追溯性的应用此要求产生的成本与新产品类似。因此委员会建议，首先撰写一篇文件介绍这一主题及其复杂性，并在这一领域建立共识，然后再将该概念作为国际指南的要求。
2020 年，WHO 协调编写了一份文件提出了审查多产品共线设施中清洁验证的当前状态和方法时需要考虑的要点，以及建立安全残留限度的基于科学的方法。该文件涵盖文件记录、设备、清洁剂和溶剂、取样、可清洁性研究、风险评估和风险控制、技术控制和组织控制、HBEL 设定、可接受标准、分析方法、数据可靠性、清洁验证和确认、目检清洁、清洁能力、人员、质量量度和性能指标、生命周期。【WHO 共用设施清洁验证残留限度建立方法的考量要点草案 2020/05/18】
初稿草案于 2020 年 5 月到 6 月间公开征求意见，收到了 450 多条意见。WHO 检查员专家组在 2020 年 8 月的一次网络会议上讨论了这些意见。专家组建议，对 HBEL 的考虑和应用应超出清洁验证的范围，并敦促 ECSPP 考虑将 HBEL 的纳入和实施扩展到相关 GMP 指南。【WHO 发布共线生产清洁验证残留限度指南草案修订稿 2020/08/07】
之后 WHO 第二次公开征求意见，收到了大约 200 条意见，这些意见由专家工作组审阅并用于进一步完善文件草案。主要意见涉及术语的定义（包括起始点和确证）、确立清洁限度、清洁剂的选择、取样、HBEL 设定、目检清洁标准的量化以及清洁能力的计算。另外还有几条关于编辑更改的意见，以及删除关于质量量度和关键性能指标章节的意见。识林将于近日发布定稿指南与指南草案的对比花脸稿，请关注识林最近更新板块。
ECSPP 指出，该文件的定稿工作预期将对制药商和检查员产生巨大影响。委员会审查了最新的文件草案并建议在 HBEL 设定指导中使用术语“有资质的专家”而不是“有资质的人员”。委员会还建议增加一个缩写词表。
专家委员会还建议根据最新良好实践，重新开放审查和更新现有的涉及清洁验证的指南。
作者：识林-椒
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岗位必读建议： - 工程部门：负责HVAC系统的设计、施工和维护，需确保系统满足GMP要求。
- 质量保证部（QA）：监督HVAC系统的合规性，确保其操作和维护遵循GMP原则。
- 生产部门：了解HVAC系统对生产环境的控制，确保生产过程不受环境因素影响。
- 设备管理部门：参与HVAC系统的校准、维护和故障排除工作。
工作建议： - 工程部门应根据指南进行系统设计，确保系统能够满足生产所需的环境控制标准。
- QA应制定检查计划，定期审核HVAC系统的性能和维护记录，确保持续合规。
- 生产部门应与工程部门合作，确保生产区域的环境条件符合产品制造要求。
- 设备管理部门应建立维护计划，及时响应系统故障，减少对生产的影响。
文件适用范围：
本文适用于非无菌化学药品、生物制品、中药等的生产设施中采暖、通风和空调系统（HVAC）的设计、验证、管理和维护。适用机构包括WHO以及遵循GMP原则的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。 文件要点总结： - HVAC系统设计：强调了HVAC系统设计应考虑防止污染和交叉污染，同时为操作人员提供舒适的工作环境。
- 系统容量与材料选择：规定了HVAC系统容量应满足性能要求，使用不会造成污染的材料构建系统组件。
- 空气过滤与流向：指出了空气过滤的重要性，以及气流方向和压力梯度在防止交叉污染中的作用。
- 温湿度控制：强调了控制和记录温湿度的重要性，以确保材料和产品的稳定性及操作人员的舒适度。
- 系统验证与维护：提出了HVAC系统应进行验证以确保持续性能，并建立维护计划以保证系统长期稳定运行。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议- QA（质量保证部门）：深入理解WHO关于药品质量规范的指南，确保公司产品符合国际标准。
- 注册部门：熟悉WHO的注册要求和指南，以便顺利进行药品的国际注册。
- 研发部门：关注WHO关于新药和改良型药物的质量控制和规范要求，指导研发流程。
- 临床部门：了解WHO对临床试验用药品的质量要求，确保临床试验顺利进行。
文件适用范围本文适用于化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等注册分类。发布机构为世界卫生组织（WHO），适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。 文件要点总结- 国际药典协调：强调了国际药典协调的重要性，以确保药品质量的全球统一性。
- 质量控制与规范：明确了对药品质量控制的严格要求，包括对活性成分、剂型、辅料等的规范。
- 数据完整性指南：新增了数据完整性的指南，以提高药品生产和质量控制的数据可靠性。
- 良好生产规范（GMP）：更新了GMP相关指南，包括无菌产品和放射性药品的生产。
- 国际药品参考标准物质（ICRS）：新增和修订了ICRS，以支持药品质量的准确评估。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议- QA: 确保清洁验证过程符合WHO指南，并监督相关程序的合规性。
- 生产: 根据HBELs调整清洁程序，确保设备清洁度满足健康暴露限制。
- 研发: 在开发新药或变更生产工艺时，考虑HBELs对清洁验证的影响。
- 注册: 在药品注册文件中包含基于HBELs的清洁验证数据和理由。
文件适用范围本文适用于生产APIs、IMPs、疫苗、人用和兽用药品的设施，以及在适当情况下，医疗器械制造设施。涵盖了化学药、生物制品等药品类型，适用于创新药、仿制药、生物类似药等注册分类。由WHO发布，适用于跨国药企、Biotech、CRO和CDMO等企业类别。 文件要点总结清洁验证的HBELs方法- 强调了基于药物学和毒理学数据，使用HBELs进行清洁验证的重要性。
风险管理- 明确了风险管理在识别和控制交叉污染风险中的关键作用。
清洁程序和设备- 规定了清洁程序开发研究，包括清洁能力研究，以及设备选择和使用的具体要求。
清洁剂的选择和使用- 强调了清洁剂选择的科学依据，以及清洁剂残留物的可接受水平。
取样和分析程序- 描述了取样方法和分析程序的验证，以及数据完整性的重要性。
清洁验证和清洁确认- 区分了清洁验证和清洁确认的概念，并提出了清洁验证的科学证据要求。
人员培训和生命周期管理- 强调了人员在清洁和清洁验证过程中培训的重要性，以及清洁程序在整个产品生命周期中的应用。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
