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MHRA 回顾共线生产中交叉污染控制的常见问题
出自识林
2020-08-20
英国药品与医疗保健产品监管机构（MHRA）近日发布官方博客文章，总结反思了在共线生产中产品之间交叉污染控制策略中看到的关键缺陷的一些常见要素。
MHRA 表示，检查员对要求和监管期望有了新的更新，尤其关注那些处理较低水平基于健康的暴露限（HBEL）的产品的场地设施，即处于 PIC/S 《基于风险防止药品生产中交叉污染以及“共用设施中不同药品生产风险识别所用基于健康的暴露限设定指南”实施问答》（下简称“问答指南”）中连续红色区域范围内的产品：
MHRA 总结了一些企业应该意识到的控制策略要素，并具体解释了常见问题所在：
由经验丰富的专业毒理学家为所有产品制定基于健康的暴露限（HBEL）。
那么出了什么问题呢？
由在开发 HBEL 方面没有足够和合适经验的公司人员制定 HBEL。PIC/S 问答指南第 4 问对这方面做了解释。重要的是，HBEL 值的大小必须恰当，以确保根据相关的危害水平制定交叉污染控制策略，这只能由具有广泛相关毒理学知识和经验的人员来实现。
PIC/S 问答指南 - 问4：开发基于健康的暴露限（HBEL）的人员应具备哪些能力？
答：基于健康的暴露限应由在毒理学/药理学方面具备足够的专业知识和经验、熟悉药物、并且在确定基于健康的暴露限（例如，职业暴露水平（OEL）或允许的日暴露量（PDE））方面具有经验的人员来确定。
当聘请专业人员来确定HBEL时，应在工作开始之前根据第7章要求签订合同协议。生产商在未对供应商（包括某具体的技术专家）作为合格外包方的适用性进行评估并记录的情况下“购买”HBEL评估的行为是不被接受的。
HBEL 值和危害知识应用来设定执行组织和技术控制的质量风险管理开发的背景和参考。
那么出了什么问题呢？
许多公司在进行风险评估时并未参考他们需要控制的 HBEL 水平。因此，进行风险评估时并未考虑其试图控制的危害的严重程度和性质，因此不太可能有效。一些公司使用 HBEL 的唯一用途是设置清洁验证的可接受限度。
如 PIC/S 问答指南第 3 问中所述，质量风险管理（QRM）研究利用这些数据来制定组织和技术控制（或严格评估现有控制）是基于健康的暴露限研究的一个关键用途。风险管理需要有重点和前瞻性的视野，以及知识和数据。QRM 是一项团队活动，所有团队成员都应清楚他们试图在批次和单位剂量水平上控制的残留水平 — HBEL 可以建立这种环境。这些关键的 HBEL 值的图形化表示可能会有所帮助，并且患者安全应该成为通过控制设计和减少人为错误来控制失败风险的核心关注点。应建立关键控制点，其中可能包括要拆卸的设备的关键部件、污染物的截留点、主要控制/防护系统。QRM 团队成员可能固有地具有不同的风险认知和接受程度，因此应在文件化过程中明确定义对风险评估和控制的期望。
PIC/S 问答指南 - 问3：生产商如何运用HBELs？
答：HBELs在确定清洁限度中的作用在Q&A 6中进行说明。然而，产生HBELs的目的不仅限于论证清洁限度。
一旦完成基于健康的评价并确定了HBEL，应通过质量风险管理程序利用这些数据来确定需要采取哪些控制措施并评估现有的组织和技术控制措施是否充分或者是否需要补充这些措施。在新设备/设施的情况下，应前瞻性地开展质量风险管理程序以确定需要哪些控制措施。
对于会给患者/动物带来更高潜在危害的产品，可能需要更详尽的组织和技术控制措施。运用结构化的质量风险管理程序时，生产商在依据HBEL设定水平时应考虑交叉污染的风险。在QRM研究过程中，生产商应考虑在不经检测的情况下，批水平和单位剂量水平上这样一个数量的污染发生的难易程度。
QRM程序的详细程度应与HBEL所指示的潜在危害以及实际的和基于科学的证据支持的控制措施的适用性相匹配。
生产商应注意，以前采取的交叉污染控制措施可能不足以确保控制HBEL方法下的交叉污染风险。
可能需要额外观察工作实践，调查并分析，以对控制措施的有效性有充分的实际信心。
当控制措施不足以确保潜在污染始终被控制在HBEL所示水平以下时，或者毒理学评估的科学数据不能支持可控的风险（例如，来自高致敏物质，如 β-内酰胺的致敏性）时，相关产品应在专用设施中生产。
仅当有明确和安全的证据表明残留物在可接受标准水平可以始终如一地轻易看到时，才可以完全依靠目检检查清洁验证后产品之间转换时的清洁度。
那么出了什么问题呢？
完成基本清洁验证后，许多公司停止在产品转换时进行分析检测，而仅进行目检。在某些情况下，安全性满足 HBEL 的允许残留限量无法在产品污染的视觉阈值上看到。因此就没有明确的验证后清洁活动成功的检测。在使用手动清洁的地方，这是一种高风险策略，在一些生产商中发现这种策略是不合理的。目检始终被视为确认清洁的最低要求，但是 PIC/S 问答文件的第 7 问和第 8 问说明了可能完全依靠目检的情况。
生产商应确保遵守交叉污染控制要求，并审阅 PIC/S 问答文件以了解进一步的监管期望阐释。生产商还应考虑其清洁验证是否真正可重复且一致，尤其是在进行手动清洁的情况下。
PIC/S 问答指南 - 问7：共用设施内设备清洁验证完成后，产品转换时是否要求分析检测？
答：每次产品转换都要进行分析检测，除非通过一个稳健的、经记录的质量风险管理（QRM）程序来证明无需检测。QRM程序应至少考虑以下每一项：
- 清洁过程（通常手动清洁会比自动清洁难以重复）的可重复性；
- 产品造成的危害；
- 是否可依靠目检来确定设备的洁净度符合经HBEL论证的残留限度。
PIC/S 问答指南 - 问8：进行Q&A 7所述的目检有哪些要求？
答：当利用目检来确定设备的洁净度时，生产商应设定一个产品作为残留物很容易被观察到的阈值。 还应考虑目视检查设备的能力，例如，在现场的照明条件和观察距离。
目检应包括所有可能被污染的产品接触表面，包括需要拆卸设备以便检查的区域和/或借助工具（例如镜子，光源，内孔表面检查仪）检查的不可见区域。目检应包括可能会保留产品转移到下一批的非产品接触表面。
应准备好具体说明所有需要目检的区域的书面指令，记录应清晰确认所有检查已完成。
执行目检的操作员需要接受目检过程的具体培训，包括定期视力检查。应通过实际评估证明其能力。
MHRA 在文章最后指出，去年有多个场地因交叉污染控制失败而需要采取监管措施，并提醒生产商重新评估自己的控制措施。
作者：识林-椒
识林®版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
必读岗位建议： - QA（质量保证）：负责确保生产过程符合HBELs要求和风险管理。
- 生产：需要根据HBELs和风险评估结果调整生产流程和控制措施。
- 研发：在新药开发阶段，需要确定HBELs并进行定期评估。
- 注册：在药品注册过程中，需确保提交的文件包含HBELs评估。
文件适用范围：
本文适用于共用设施中不同药品生产的风险识别，包括化学药、生物制品等，主要针对创新药和仿制药。适用于跨国药企、大型药企、Biotech以及CRO和CDMO等企业类别，由PIC/S发布。 文件要点总结： - HBELs的普遍要求：所有药品均需建立基于健康的暴露限（HBELs），并根据毒理学或药理学数据定期重新评估。
- 风险管理框架：风险应根据危害程度进行比例控制，HBELs应通过质量风险管理（QRM）过程确定所需控制措施。
- HBELs的应用：HBELs不仅用于确定清洁限，还应通过QRM过程评估现有控制措施是否充分，以及是否需要额外措施。
- 专业知识要求：确定HBELs的人员应具备毒理学/药理学专业知识，熟悉制药行业，并有确定健康暴露限的经验。
- 合同方责任：合同方应提供HBELs评估或所需数据，以便合同制造商进行评估，并在检查时提供相关信息。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
