首页 > 资讯 > 【前沿】机械手操作的全组织培养胃肠道新模型加快口服药物配方筛选

出自识林

2020-05-12

麻省理工学院（MIT）和哈佛医学院布莱根妇女医院的研究人员设计了一种方法，可以通过快速检测新药在小肠中的吸收程度来加快新药开发。这种方法也可以用于寻找新方法来改善现有药物的吸收，以便可以口服给药。

研究于 4 月 27 日发表《自然·生物医学工程》杂志上，题目为“Robotically handled whole-tissue culture system for the screening of oral drug formulations”。新方法基于实验室中生长的猪肠组织，研究人员可以在数小时内测试成千上万种不同版本的药物。研究人员使用这种方法鉴别出一种催产素激素配方，该配方制剂在血液中的积聚浓度比普通催产素高约 10 倍。

研究通讯作者，MIT 机械工程助理教授，布莱根妇女医院胃肠病学家 Giovanni Traverso 表示，研发出易于在胃肠道吸收的药物对于治疗被忽视的热带病、肺结核和疟疾都是一个特殊的挑战。“如今，针对被忽视的热带病，开发的许多药物都是不溶性的且渗透性差。使用新系统，可以更快地找到更好地配方。”

口服药物主要在小肠吸收。大多数小分子药物很容易被肠道吸收，但是有些药物由于疏水性而不能很好地溶解。药物开发人员可以通过添加辅料化合物来在某种程度上克服这一问题，这些化合物有助于稳定药物并使其疏水性降低。

但是，某些药物即使完全溶解在肠道中也无法吸收，这些药物无法通过粘液层和肠壁。由于胃肠道（GI）组织的复杂性，尝试解决此问题的方法之一就是研究模拟肠道吸收的模型系统。当前，最广泛使用的工业方法是在人大肠癌细胞中检测这些制剂配方。由于这些细胞是癌细胞，因此可以在体外长时间存活，但是其并不总是能准确地模仿人体肠道的结构和功能。此外，这一过程很耗时，需要数周时间才能准备好细胞。

作者表示，实际上并没有一个很好的 GI 模型系统用于药物递送研究。“我们希望开发出一种类似于动物研究的方法来测试胃肠道药物吸收，同时允许我们同时测试许多制剂配方。”为更准确地复制胃肠道模型，研究团队决定采取哺乳动物胃肠道的大部分，并尝试保持组织长期存活。他们决定将猪的胃肠道作为模型，因为其大小和基因组与人类相对相似。研究人员尝试在多种类型的生长培养基中培养组织，最终发现了一种具有正确营养组合的物质，可以在长达一周的时间内帮助组织保持活力和功能。他们还发现，当组织包括围绕肠道的深层肌肉时其生长最快。

研究人员还开发了新的机械装置，将组织压在两个板之间，并将其系统地暴露于不同的药物制剂中，检测其吸收。组织暴露于一块板上的特定药物中，然后测量其中有多少药物穿过组织到达另一块板，研究人员可以确定特定药物的吸收程度（见下图）。该系统每天可用于测试多达 1 万个样品。

为验证该系统对于药物吸收的预测，研究人员测试了大约 60 种 FDA 批准的具有不同特性和口服吸收度的药物，这些药物已经在人体癌细胞上进行了测试。他们发现，与这些药物在人体消化道中吸收程度的现有数据相比，他们的新系统预测的吸收率准确度约为 90%。相比之下，在大肠癌细胞中的吸收率预测准确度约为 50%。

然后，研究人员决定尝试测试催产素的一些新配方，目前催产素必须静脉注射，因为其很难在小肠中吸收。催产素常用于在分娩过程中刺激子宫收缩或减少分娩后的出血。研究人员将催产素与多种辅料混合，做出了近 3000 种配方组合。可以在不到一天的时间内对这些配方进行全面测试，以了解在肠内的吸收效果。Traverso 表示，“筛选向我们展示的是，我们可以迅速分辨出哪些配方组合能够促进催产素的转运吸收。”研究人员选择了两种最有前景的配方在猪中测试，结果发现最好的一种配方将催产素的肠道吸收提高了 11 倍。

研究人员表示，“这种新系统第一次为以高通量方式准确预测药物在胃肠道中的吸收提供了可能性。这将使我们能够测试大大提高口服药生物利用度的方法。”几名研究人员已经创立了一家名为 Vivtex 的公司，目前正致力于将该技术商业化。他们希望通过这种方法找到有效的方法来递送生物药，例如肽、抗体和核酸。公司首席执行官、研究第一作者 Thomas von Erlach 表示，“尽管进行了数十年的研究，但肽、蛋白质和抗体以及寡核苷酸治疗药物仍无法口服。我们相信，我们的技术具有应对这一挑战的巨大潜力。”

文献来源： von Erlach, T., Saxton, S., Shi, Y., Minahan, D., Reker, D., Javid, F., ... & Booth, L. (2020). Robotically handled whole-tissue culture system for the screening of oral drug formulations. Nature Biomedical Engineering, 1-16.

整理：识林-Acorn
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