首页 > 资讯 > 【周末杂谈】GMP检查员的交流

出自识林

2025-11-23

从GMP检查员与业内人士的对话，看沟通的理性和专业性

Ian Thrussell先生是前英国药监局和世卫组织检查员，擅长无菌GMP。他讲课，不是像常规那样讲法规要求、检查缺陷项、企业回复等等，而是关注在生产中保障质量和合规的思考。他会聊很多相关、甚至似乎不太相关的经验、经历和体会。常有人抱怨Thrussell先生讲课走题。其实，“走题”的那些内容也许恰恰是“扣题”的语境（context），是有助于听课后让大家举一反三、思考如何解决实际中遇到的新问题的宝贵背景知识。

上周本专栏刊登了Thrussell先生自己改编的一则小故事。通过质量受权人露西的困境，一下子将AI在GMP中应用这个抽象概念，人格化和戏剧化了，让大家可以发挥联想了。

昨天，识林又刊登了Thrussell先生的一首诗，“CAPA晃进酒吧”，将“纠正和预防措施”这个严肃的专业概念，人格化，戏剧化，让大家在一笑之中悟出CAPA的一些真谛。

笔者也想效仿一下，借用Thrussell先生与德国无菌专家James Drinkwater先生最近的邮件交流，展示他是如何与业内人士开展科学和理性交流的。对话是真实的，只是为便于阅读，笔者将对话的部分内容，做了摘要、编辑和翻译。

对话的背景简述如下。欧盟无菌附录推荐用隔离器，导致人们误以为密闭系统是缓解污染风险的最终手段，忽视了在组装和开启状态下污染加剧的风险。Thrussell先生邀请这方面的专家Drinkwater先生来华讲课，从而有了双方的邮件交流。虽然Thrussell先生已经离开公职，但仍担任监管机构的顾问，也仍秉持监管者的思路。

对话的专业性明显（尽管笔者删掉了很多更专业的细节）。理性部分标蓝了 – Thrussell先生接受并尊重企业的不同看法，Drinkwater先生则直言不讳。

Ian Thrussell:

我们可能存在一些观点分歧的讨论点，尽管我认为双方都是从相同的风险防范角度出发。或许我们对相对风险的认知不同，这导致了结论的差异。

其中一点是关于错位（out-of-place）灭菌胶塞桶和料斗溜槽上的防护罩何时移除？我的观点是应在隔离门关闭后，最好在过氧化氢蒸汽灭菌循环完成后进行。我知道存在反对意见，但双方达成共识的是必须在A级洁净条件建立后才能操作？

James Drinkwater:

细节问题上我们自然有不同视角，但我相信在基于风险保护患者的基本原则上我们是一致的。

关于灭菌（错位）非直接产品接触部件防护包装拆除的细节问题已引发大量讨论。

现行“最佳实践”是在屏障门关闭后、过氧化氢蒸汽循环前且A级洁净条件完全建立前移除最后防护包装层。在此非直接接触部件安装过程中，单向流高效过滤器下行气流持续运行，粒子计数监测系统同步启动。此外在屏障门开启界面完成微生物监测，以评估操作人员执行程序时风险升级情况（超过C级限值）。操作人员需额外穿戴口罩、护目镜及长袖无菌服。

在过氧化氢蒸汽（VHP）循环前移除非直接产品接触部件包装的原因在于：VHP存在穿透限制及可冷凝特性（采用双相工艺）。包装重叠处、固定胶带及弹性固定件可能形成穿透屏障，影响VHP实现完全6对数杀孢效果。此外若过氧化氢分子穿透特卫强（Tyvek）材料后发生结合，在通气阶段无法反向穿透，导致防护罩下区域通气滞后于隔离器。

通过从高压灭菌器转移至C级区域、并在无层流保护气流的屏障门开启状态下操作，也无法确保非直接产品接触部件的绝对无菌，此时洁净室与隔离器间可能存在气流交换。我们将生物负荷控制水平定义为安装最终步骤（VHP循环前门关闭时）需达到10 CFU。VHP 6对数杀孢效果将在表面重新建立高保证的无菌条件（极低生物负荷挑战）。工作组审查隔离器安装后生物负荷数据发现：在良好控制/无菌技术下多数低于5 CFU，因此我们增加余量将限值精确定为10 CFU。

Ian Thrussell：

我同意防护罩必须在隔离门关闭后移除，也认同在门开启状态下转移物品必然存在残留污染风险，必须严格管控。同时理解反对意见认为防护罩可能阻碍VHP后的通气。我赞同需监测控制策略有效性，在无霉菌/孢子形成菌且避免硅油等防护材料时，10 CFU限值是可接受的。

尽管如此，我仍倾向于VHP循环后移除防护罩，但需要企业提供所采用方法的论证及内部支持证据。

不确定英国药监局所有检查员都认同在去污染前移除防护罩的做法！我从英国药监局最新检查报告中看到很多条关于此的缺陷项【 … 笔者略去】。

我们必须坚决纠正的一个关键观点是，中国存在一种认知误区，认为无需按批次对C级区域特别是A级至C级过渡区进行监测。

James Drinkwater:

当前还存在过度关注密闭系统作为污染风险最终缓解手段的现象，却未充分考虑其在组装开启状态下污染风险加剧的情形。此时需实施控制与监测措施，以协同保障无菌保证（灭菌工艺的量化指标）和无菌状态保证（降低无菌性受损风险的综合性控制措施 -- 尤其在无菌工艺中）。

因此对这些开闭屏障界面的监控至关重要且确实需要加强。不仅是中国未在设置阶段充分考虑监控措施，欧洲部分大型制药企业同样存在被指出缺陷的情况。我认同需要在设置阶段强化监控。

您提供的GMP检查缺陷示例展示了一系列不符合项，涉及隔离器设计与制造质量、操作规范缺失以及验证实践不足，其根本原因在于对工艺理解的匮乏。仅从整体缺陷清单中摘取单一观察项（例如在C级条件下进行VHP灭菌前移除防护罩）无法反映全貌。事实上，在C级条件下移除保护罩并非最佳实践，这本身就构成一项缺陷。甚至在VHP循环强化前，就应通过超越C级条件的措施来降低风险。

经趋势分析的环境监测数据可反映控制状态（符合性与持续耐用性）。需采取更主动的污染控制方法，即在重大污染事件前评估风险升级并响应。若仅关注A级区域则为被动方法。污染风险来自物料转移（通过设计/技术及良好实践控制）及操作人员与屏障技术/工艺交互的周边洁净室环境（通过固有及纠正性干预）。定期C级洁净室监测对评估风险升级作用有限。“数据”存在于C级区域（CFU计数与微生物谱），分析其不良趋势可指示风险升级。故不仅需在设置阶段通过开启屏障门监测操作界面，这些关键界面位置还应实施批次会话监测（Batch-session monitoring），同时洁净室其他区域保持定期监测。主动风险管理需基于数据与知识做出风险决策。

识林-榆木疙瘩

识林^®版权所有，未经许可不得转载