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出自识林

2015-12-03 CPIER

2015年11月21日，北京大学质量量度课题组一期研究报告会在北京大学举行。课题组共同组长、厚普（北京）国民健康研究中心主任许琪介绍研究背景，课题组共同组长、北京大学药物信息与工程研究中心主任郑强汇报研究成果。来自制药企业、行业协会、监管机构、政府招标和采购部门、医院、医药电商、学术和政策研究机构的50余位代表参会。

北京大学与国际同步开展质量量度研究

不同厂家药品质量存在客观差异，但长期以来，药品只要获批上市，市场并不区分质量。缺乏对药品质量的正向激励机制导致药品质量向最低监管要求看齐等一系列问题。

“中国药品质量的差异性太大，”北京大学质量量度课题组指导专家、原北京协和医院药剂科主任李大魁在会上谈到，“一致性评价、质量提升和质量创新，企业想做，关键问题是做得好卖不掉，卖不到好价钱，招标不中，这个问题很困惑我们的企业去做质量提升。”

美国食品药品管理局（FDA）近年也开始坦承其生产质量监管效果不佳，并认为市场中质量信息的缺失是导致质量事件和药品短缺频发的根本原因。FDA成立了专门的质量情报、数据分析和建模机构，开展质量量度研究，以使药品质量风险前置，预防质量问题引起的药品短缺，并考虑为药品买方和支付方提供有意义的质量量度指标，支持其采购和报销决策。FDA药品审评与研究中心主任Janet Woodcock博士最近说“我们感觉质量问题频发部分归咎于质量对买方不透明。这不一定意味着FDA会直接将质量信息公开，但有其它的可能。第三方可以直接从愿意公开质量量度信息的厂商收集量度信息并公之于众。”

北京大学药物信息与工程研究中心将质量量度的概念引入国内，并与国内7家先进企业（海正、恒瑞、齐鲁、海普瑞、常州四药、拜耳、默克雪兰诺）于2014年4月成立了北京大学质量量度课题组，与国际制药工程协会（ISPE）和麦肯锡咨询公司同步，同样按照FDA的标准，开展小范围的一期试点研究。

走出去和拿进来

中国是开放的经济体，企业走出去已经成为国策，而国际上的标准和要求越来越严格，这就意味着企业未来面临的竞争环境会更加激烈。此时应提早了解外面的战略思考，积极应对。

课题组成员单位、海正药业董事长白骅表达了对标准持续提高的体会，“对于产品质量而言，通常标准一开始不是很高，生产厂商从无到有的过程中，标准就高起来了。这个维度对企业和企业的每个产品，我们都有很明显的亲身体会。”

“美国政府不定价，但将来希望通过质量量度引入市场机制，来实现质量竞争，提高仿制药进入市场的门槛。质量达不到，虽然价格有优势，将来未必就能有市场的优势。”国家药品定价研究机构代表强调，“跟进质量量度对国内制药企业走出去的战略非常有意义，让真正想走出去的企业少走弯路，达到更高的标准。同时也推动我国产业整体水平的提升，解决13亿中国人吃药的问题。”

国际药监机构代表认为，质量量度对中国企业是工具也是挑战：“个人感觉国内必须要做，继续要做，因为不做就会很快被国际上淘汰。我们检查的时候就可以知道，一问有多少偏差，有多少OOS，我们一看就知道。国内必须要认识自己的问题，才能知道怎么改进。”

美国FDA通过立法和发布相关指南，要求企业上报质量量度数据。美国国会2012年7月通过了《食品药品管理局安全与创新法案》（FDASIA），其第VII编增加了企业上报质量量度数据的要求。如果工厂拒绝上报质量量度数据，药品可能以掺杂论处，工厂和产品可能面临更高频率、更加严格的检查和审评。对于海外生产企业而言，可能得到进口禁令。

北京大学引进的质量量度试点工作尚处在早期研究阶段，是企业自愿参加的。“靠行政手段要求成为企业的法定责任，短期内估计在我们国家还比较难。如果其它国家都这么做了，我们做也是早晚的事。”国务院发展研究中心代表这样认为。

试点企业：“成效显著”

参与北京大学质量量度一期试点的8个工厂，在试点结束后收到了各自工厂的标杆分析报告，给出了工厂各个量度指标的表现在所有试点工厂中的相对位置。多数工厂表示，标杆分析的结果对企业诊断自身问题和持续改进有借鉴意义。其中一家集团公司表示，就工厂层面的量度而言，特别是对质量文化的评价，其参与试点的2个工厂质量量度和质量文化评价结果与集团的自身体会相吻合。

“成效显著，”课题组成员、常州四药质量副总杨明媚谈到试点填报数据过程中的体会，“我们有一个负责填报数据的小组，在填报数据的时候有时也是感到困惑，说明我们的工作还有好多不足。原来有一些数据没有梳理，填报过程中我们把数据梳理好多了，认识也提高了，对我们的启迪还是比较深的。通过填报数据，我们也提高了对质量的认识，下一步更要通过这个项目把我们企业的体系进一步提高。”

质量文化与质量表现正相关

中美质量量度研究都意识到质量文化的重要性。在质量量度指南草案中，FDA认同质量文化的重要性，并提议将质量文化作为可选量度。尽管“文化”是抽象概念，不容易度量，但在文化下表现出的行为和态度及其结果是具体、能度量的。当前，ISPE和PDA分别通过问卷调研的方式研究了质量文化。结合国际研究，北京大学质量量度课题组建立了3个维度的质量文化量度模型：质量意识、领导和组织机构、体系和制度成熟度、能力建设和学习组织，并设计了调研问卷，组织试点工厂质量和生产部门全员在网上平台独立填写。问卷共27个测度项。调研共收到8个工厂1305份有效问卷。

8个工厂的调研结果显示，测度项“工厂全体员工都以质量为己任”平均得分最高，为5.3分。测度项“并不是所有人都会毫不犹豫地向上反映质量问题”平均表现最差，为3.4分。由此看出，尽管各个工厂都具备积极的质量理念，但实际操作层面，制度设计可能并未真正达到鼓励员工开口谈论质量的结果。特别地观察到，某些试点工厂的质量部门各维度得分都显著高于生产部门；另一些工厂的管理人员各维度得分都显著高于非管理人员，不同部门和不同层级在质量文化认识上的分歧应当引起注意。

调研还发现，质量文化得分与其它部分的质量量度表现有显著的正相关关系，结论与ISPE和PDA的调研结果一致。但课题组也认识到，问卷调研这类社会学研究方法可能不稳健，对问卷填写的环境条件很敏感，结果难以重现。业界也建议，质量文化最终应当现场评价。

数据质量的担忧和质量体系成熟度

一期试点考察的量度包含了ISPE和麦肯锡咨询公司在18家跨国企业44个工厂开展一期试点的所有量度。对比发现，北京大学试点工厂的批次拒绝率、OOS率、质量投诉率、关键质量投诉率、召回事件数低于ISPE试点工厂，千批偏差数、偏差重复发生率远低于ISPE试点工厂，而CAPA有效率远高于ISPE试点工厂。从量度本身来看，似乎北京大学试点工厂的质量保证水平比跨国药企更强，引发了大家对数据质量的隐忧。

“我觉得我们面临最大的挑战可能是数据的来源和真实性，”课题组指导专家、苏州礼来技术负责人尹放东担心质量量度数据的质量，“我们可以研发很多质量量度模型或者模式，但是模型的开发很重要的因素是数据的好坏。”国际药监机构代表也认同，“资料来源的问题将是个很大的问题，这个不解决，国内药业的发展就会永远停下来。”

数据质量是操作层面的难题，课题组在最初指标选择时，将数据的可及可靠性作为主要考量之一，课题组一期试点研究报告中指出，“量度计算所需的信息应当能够量化，定义明确，容易得到并且来源可靠。数据还应当容易核实，避免投机取巧。”在量度模型的设计时，不同量度之间专门设有关联性，可以通过交叉验证，在一定程度上保证数据的可靠性。此外，将来可能还将通过现场核查的方式来核实企业上报数据的质量。课题组认识到，数据质量的保证将是质量量度的长期挑战。

除了数据质量问题，课题组还意识到，不同成熟程度的质量体系，质量表现的量度间不能简单的横向比较，需要考虑到量度所处的背景。例如，更加严格的SOP和更严格的执行可能反而带来更多的偏差，更严格的内控取样方案和相应的标准可能反而带来更多的OOS。又如，对于CAPA有效率（定义为报告期内判定为有效的CAPA数/报告期内检查CAPA有效性的CAPA数）这一指标可能受到多个因素影响：检查哪些CAPA的有效性、CAPA有效的定义和检查CAPA有效性的机制、被判断无效的CAPA的处置方式和与偏差等其它系统关联的因素。

国家药监机构代表认同这一观点：“如果从GMP实施的历史上，去年应该是GMP实施50年。中国推GMP如果从98年开始算，不到20年，企业可能刚有偏差、变更、OOS的认识，逐步去学习，数量会增多。增多到一定程度，质量体系成熟了就进入平台期，数量就稳定了。再到下一个阶段完全成熟了，数量可能又下降了。这是一个曲线过程。可能我们处在曲线上升期的某一点，可能现在美国拿来的数据已经是在平台期。我们拿上升期的数据和美国平台期的数据比，怎么解读数据背后的意义。数据可靠性的问题不能回避，但不是这么简单数据可靠性的问题。”

课题组意识到质量体系成熟度的重要性，在工厂层面质量量度模型的构建中，分别建立了“质量驱动力”和“当期质量表现”两个维度。课题组一期试点研究报告中指出，“需要特别注意的是，本模型将综合评价质量表现和质量驱动力，因为质量驱动力为正确解读质量表现提供必要的语境。本模型中，当期表现与质量驱动力将共同用于评价工厂的整体质量保证水平，两者的关系应当是具有逻辑的而非直接代数平均的。工厂最理想的情况是质量驱动力和质量表现同时优秀。如果工厂质量表现评价结果优秀，而质量驱动力评价结果较差，对整体质量保证水平的说服力将很有限。”实际上，对于质量量度模型整体而言，与质量体系相关的很多量度都不是简单加权平均计算的，都需要摸清量度间的逻辑关系。

为决策者提供充分的信息资源

课题组的目标之一是将质量与市场机制联系在一起，提高公众和市场利益攸关方对药品生产质量的认知能力。许琪认为研究的结果应当追求“精于心，简于形”。以前的交流不成功，部分原因可能是药业表达的方式过于复杂和专业。质量量度模型和评估的方式尽管可以很复杂，但最终的表达方式应当是从老百姓到政策制定者都能够理解的方式。

国家医保机构代表介绍了正在进行的医保改革和质量量度可能的契合点，“医保支付标准怎么定需要大数据的支持，尤其是一致性评价和质量评价。部门正在研究通过大数据评价药品有效性和药品质量，来决定医保目录和支付标准。”

医药企业管理协会会长于明德肯定，“药品质量、价格、服务、信誉这四个都是市场竞争要素，交给市场。但是作为科学研究部门，第三方，做任何这方面的研究，去引导公众，引导市场，提供借鉴，都是正确的。”但同时也表达，将质量量度与监管对接和契合挑战重重，需要从长计议。

国家药监机构代表从药品检查的角度，认为“质量量度，特别是质量成熟度能够做出来，可能帮我们做好多事情，比如我在检查过程中发现一个缺陷，根据企业质量文化的不同，可能给一般缺陷、主要缺陷或者严重缺陷。”

千里之行始于足下

北京大学质量量度课题组希望通过与国际接轨的研究，建立科学、系统、定量的药品质量量度模型，提高药品生产质量监管的科学能力，提高企业药品生产质量管理能力，提高公众和市场对药品生产质量的认知能力，从而有助于建立企业主动、政府放手、患者放心、市场参与的良性质量生态环境。

北京大学质量量度一期研究得到了7家试点企业和各界专家学者的支持。一期研究初步构建了工厂和产品两层面的与国际接轨的质量量度模型，形成了数据收集、分析和反馈的工作机制，量化了试点工厂质量管理水平与国际先进水平的差距，证实了质量文化与质量量度的相关性，为科学系统地研究质量量度找到了切入点，提供了国际经验，但过去一年半的一期研究只是实现愿景的启程，研究尚处在初级阶段，离最终的目标仍然坎坷漫长。

质量量度度量什么质量？药品质量的概念广泛，至少包括药品设计和生产环节两个关键环节。未经良好设计的药品，尽管经过优秀的生产流程，也难以实现产品质量。而经过良好设计的药品，没有成熟的生产流程，也不能保证持续达成质量。不论中美质量量度研究，最初的关注点都在相对狭义的“生产质量”，即药品生产过程的质量保证水平和产品质量的一致可靠性。药品设计质量不是本研究的首要关注点。尽管课题组意识到设计质量的重要性，但希望采取分阶段的方式，第一阶段先将生产质量刻画清楚，再考虑逐步拓展。

二期试点研究

北京大学质量量度一期试点的数据主要来源于工厂报告的生产和管理数据，虽然显示出积极的结果，但样本量小、代表性弱。在一期试点的基础上，北京大学质量量度课题组计划二期试点研究吸纳更广泛的工厂参与，使模型得以验证和调整，提升评价结果的可靠性。对于质量文化、质量管理体系成熟度等需要通过专家委员会现场考核和核查的量度，其考核方式、数据分析方法也值得研究。专家委员会现场对质量文化和质量管理体系的定性观察与工厂报告的数据应当互为补充、交叉验证。在拓宽试点范围和数据来源基础上，还将继续深挖数据关系，提升模型信噪比和可靠性。

不论是美国ISPE和麦肯锡的试点研究、还是北京大学的质量量度试点研究，初期都以工厂层面的量度为重点，产品层面下一步将逐渐涉及。产品层面应当在当前共性量度基础上识别出不同产品类别的个性关注点，以个案研究为突破口，完善产品量度评价体系。

科学和模型如何转化为简明易懂的共同语言，在医患、企业、政府各方之间顺利沟通，是将药品质量引入市场机制的关键要素。北京大学质量量度二期试点研究将继续探索与公众和市场利益攸关方对话药品质量的基本语汇和方式。

北京大学药物信息与工程研究中心授权转载

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