国际药政每周概要：FDA 提供邮件沟通机会，更新 cGMP 问答，WHO 定稿生物药质控动物试验替代

文件重点包括：1）日本PsA患者中银屑病患者的发病率约为8%~13%，确证性试验样本量可能不足，因此建议从早期阶段积极考虑MRCT并评估潜在的种族差异；2）推荐采用随机、双盲、对照试验，以安慰剂或参照药为对照组；3）研究人群应包括对传统治疗无效（如非甾体抗炎药和传统合成疾病修饰抗风湿药物）以及对生物制剂治疗无效的患者；4）建议以美国风湿病学会（ACR）反应率作为主要终点，同时将最小疾病活动度（MDA）标准作为次要终点。此外，还应包括评估关节结构损伤、附着点炎、指炎、轴向关节炎、指甲银屑病和银屑病皮肤病变等多样化的临床表现；5）鉴于PsA需要长期治疗，除了在治疗开始后的12至24周内评估主要终点外，还应在52周等更长时间点评估药物的长期疗效；6）建议同时规划儿童药物开发，应尽可能入组日本儿童，必要时通过外推方法结合成人PsA和儿童发病的寻常型银屑病（PsO）的数据来构建儿童临床数据。

【CMC 药学研究】

11.21，【WHO】替代或取消生物制品质量控制动物试验的指南

WHO发布该指南定稿，强烈推荐实施现有的体外替代动物试验的质量控制方法并开发新的体外方法，明确该指南将取代WHO之前发布的指南中关于质量控制的内容，并建议申办者无需等待旧指南更新，尽可能与各国药监机构（NRA）沟通并替代或取消相关动物试验。

指南涉及的动物试验包括：1）外源因子检测类，体内外源因子检测、血吸附和血凝病毒检测、结核菌检测、禽类病毒检测、热原性和内毒素检测；2）热原性检测和内毒素检测；3）神经毒力试验类，黄热病疫苗、口服脊髓灰质炎疫苗、腮腺炎疫苗、其他病毒疫苗；4）效价测定（potency testing）；5）特异性毒性类，白喉、破伤风和无细胞百日咳疫苗；结合到白喉或破伤风类毒素载体蛋白的多糖疫苗；口服霍乱疫苗；全细胞百日咳疫苗；BCG疫苗（卡介苗）；6）无害性试验（innocuity testing）。每类试验均附有替代或取消的建议。

指南曾于2025年7月征求意见，更多内容可见专题文章《WHO 发指南替代动物试验，从生物制品质控入手》。

【注册与变更】

11.19，【FDA】FDA 试点加快会议纪要澄清流程

FDA宣布启动了一项试点计划，旨在改善与申办方在正式会议后的沟通。该计划由FDA新药办公室发起，向申办者提供“会议纪要澄清机会”，允许他们在会后通过电子邮件提交一个问题以澄清FDA对于单一学科领域的回应。FDA将在三个工作日内提供明确及时的反馈。该试点有望推广到所有中心。

【生产质量】

11.21，【FDA】关于 CGMP 要求的问答：更新

此次更新除了个别措辞，主要更新有两处。

其一是在“记录和报告”章节更新了一个问答3，概要如下：

问：一家企业能否仅依赖FDA无法获取的记录来证明其符合现行良好生产规范（CGMP）？

FDA明确答复企业不能仅依赖FDA无法获取的记录来证明其符合cGMP。根据《联邦食品、药品和化妆品法》（FD&C法案）第704（a）条，CGMP相关记录必须可供FDA检查。FDA有权检查与产品质量投诉、调查以及员工资质相关的记录，即使这些记录可能保存在企业认为不在FDA检查权限范围内的系统（如人力资源档案系统）中。企业不能以记录保存在特定系统或由法律顾问生成为由拒绝FDA的检查要求。

其二是修订了“退货和药品回收利用”（Returned and Salvaged Drug Products）部分内容。

核心在于阐述对于可能因自然灾害等事件暴露于不当储存条件（如极端温湿度、烟雾、有毒烟雾或辐射）的药品、组分或包装材料的监管立场与处理原则。

文件首先确立了一项基本原则：任何确信已暴露于不当储存条件的药品均严禁回收并重新投放市场。即使在暴露与否存在不确定性的情况下，企业也必须采取极其谨慎的风险评估策略。

文件详细说明了企业的责任：必须进行严格的调查，包括追溯供应链、评估事件细节，并获取相关批次未受影响的证明。特别是当涉及放射性污染等特殊风险时，企业需要保持高度警惕，了解其物料的全供应链来源，并对高风险剂型（如注射剂和吸入剂）给予特别关注。最终，企业必须通过加强来料检测、成品放行控制等措施，确保只有符合所有质量标准的药品才能进入市场。

本周 483和警告信

【FDA】483 意大利 NerPharMa S.r.l.
【FDA】483 法国 Fareva Amboise
【FDA】483 印度 Immacule Lifesciences Private Limited
【FDA】警告信美国 DermaRite Industries, LLC
【FDA】警告信美国 Verdure Sciences, Inc.
【FDA】警告信美国 RNA Bio/Pharma, Incorporated
【FDA】警告信印度 Cdymax India Pharma Private Limited
【FDA】警告信美国 Siddha Flower Essences, LLC., dba Siddha Remedies
【FDA】警告信美国 Uriel Pharmacy, Inc.
【FDA】警告信美国 World Perfumes Inc.

识林会员可浏览“警告信库”和“483库”。

适用岗位及建议：

QA：必读，需确保临床试验设计和执行符合PMDA指南。
注册：必读，用于准备和提交PsA治疗药物的注册文件。
研发：必读，指导药物开发策略和临床试验设计。
临床：必读，执行临床试验时需遵循指南中的患者选择和终点评估标准。

适用范围：
本文适用于在日本开发的用于治疗银屑病性关节炎（PsA）的药物，包括化学药和生物制品，不限于创新药或仿制药，适用于Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等各类企业。

文件概要：
本文提供了日本药品医疗器械管理局（PMDA）对于银屑病性关节炎（PsA）治疗药物临床开发的考虑要点。文档基于日本国内的临床实践指南、药物开发环境的最新变化以及目前的科学知识，强调了多区域临床试验（MRCTs）的重要性，并建议从早期阶段就积极考虑。在临床试验设计方面，应采用随机、双盲、对照试验，并根据研究药物在PsA治疗中的预期定位选择合适的对照组。研究人群的选择应反映临床实践中的目标患者群体，包括对传统治疗反应不足的患者。主要终点应评估治疗目标是否达到最小疾病活动或低疾病活动，而次要终点则包括评估关节症状、附着点炎、指炎、指甲银屑病和银屑病皮肤损伤等。此外，还讨论了儿科药物开发的考虑，建议在成人PsA药物开发的同时规划儿科药物开发计划，并在适当时候与PMDA进行咨询。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

适用岗位：

QA（质量保证）：应密切关注WHO指南中关于替代或取消动物试验的质量控制方法，确保企业质量控制流程符合最新国际标准。
注册（Regulatory Affairs）：需熟悉WHO指南中关于生物制品质量控制的最新动态，以便在注册申报中准确应用和解释这些变化。
研发（R&D）：应评估和开发符合WHO指南的非动物试验方法，以科学进步推动产品质量控制的创新。
临床（Clinical）：在临床试验设计和评估中，需考虑WHO指南对生物制品质量控制的影响，确保试验产品符合国际安全和效力标准。

工作建议：

QA：评估现有质量控制流程，与注册部门合作，确保所有变更符合WHO指南要求，并监督实施。
注册：更新注册文件和策略，反映WHO指南的最新要求，与监管机构沟通变更。
研发：探索和验证新的非动物试验方法，与QA合作确保新方法的科学性和合规性。
临床：在临床试验中应用WHO指南，评估产品安全性和效力，确保试验设计符合国际标准。

适用范围：
本文适用于生物制品的质量控制，包括化学药、生物制品和疫苗，主要针对创新药或仿制药、生物类似药和原料药。发布机构为世界卫生组织（WHO），适用于Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。

要点总结：
WHO指南强调了替代或取消动物试验在生物制品质量控制中的重要性，推荐使用非动物方法如分子检测技术（PCR和HTS）替代传统的动物试验。指南详细讨论了意外病原体检测、热原性和内毒素检测、神经毒力测试以及从体内到体外效力测试的转变。特别指出，对于某些疫苗，如黄热病和口服脊髓灰质炎疫苗，已有科学证据支持使用非动物方法进行神经毒力测试。此外，指南鼓励使用国际和其他国家生物参考标准，并为国家监管当局提供指导，强调了在生物制品质量控制中实施非动物测试的重要性和紧迫性。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。