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EMA 更新临床非劣效性与等效性对比指南
出自识林
EMA 更新临床非劣效性与等效性对比指南
2025-11-26
11月13日，EMA发布《临床试验中的非劣效性对比和等效性对比指南》草案，征求意见截至2026年5月31日。此前EMA曾于2024年2月发布概念性文件，现行非劣效指南还是早在2005年7月的《非劣效界值选择指南》和2000年7月的《优效性与非劣效性之间转换的考虑要点》。
指南适用范围包括旨在证明疗效优于假设安慰剂（绝对疗效）、与阳性对照药相比非劣效疗效（相对疗效）、风险特征非劣效、生物类似药相似性（比较疗效研究）、治疗等效性以及药效学性质等效。
其中，绝对疗效的典型目标是证明试验药优于无治疗或安慰剂，而不一定达到阳性对照药的疗效水平。这种情形通常出现在试验本应采用安慰剂对照，但因伦理原因选用阳性对照药。相对疗效则是证明试验药与阳性对照药相比，疗效差距不超过临床可接受范围。非劣效安全性是证明试验药与阳性对照药、安慰剂或无治疗相比，不会显著增加不良反应风险。
对比同主题的我国现行的2020年7月《药物临床试验非劣效设计指导原则》和FDA现行的2016年11月《通过非劣效临床试验建立有效性》，EMA的指南草案较为全面，且反映了近年来业界和监管的认知。会员可阅读【非劣效性】主题词获得更全面认知。
检定敏感性是试验设计关键所在
指南特别强调试验的检定敏感性（assay sensitivity）。检定敏感性是指临床试验在存在差异时，检测出试验药与参照药/对照药之间差异的能力。对于非劣效性和等效性对比，检定敏感性关乎试验的内部有效性，缺乏检定敏感性会使试验药和参照药显得比实际更相似，从而导致错误结论。
检定敏感性基于适当的估计目标（目标人群、对照药、终点、总结措施以及处理并发事件的方法）、良好的试验设计和实施、合适的研究人群和适当的统计分析。评估检定敏感性应在试验方案中预先规定，并包含在临床研究报告中。
在包含安慰剂的三臂试验中，阳性对照药与安慰剂的比较可用于直接评估检定敏感性。阳性对照药预计与安慰剂相比具有治疗效果，其程度与先前试验相似。但三臂试验并不总是可行（尤其是出于伦理的需要）。在没有安慰剂臂的双臂试验中，评估检定敏感性更为复杂，因为它不能基于与安慰剂的治疗效果估计。在这种情况下，申办者需要结合阳性对照药先前试验的数据，证明非劣效性和等效性对比具有足够的检定敏感性。
大量篇幅详解估计目标
估计目标（estimand）是临床试验描述的主要科学问题，使用ICH E9 (R1)中开发的框架。引入估计目标也是该指南更新的主要原因。与优效性试验不同，在非劣效性和等效性对比的背景下，评估检定敏感性的前提必须是主要和次要/补充估计目标属性得到充分的论证。
估计目标的属性之一是目标人群。非劣效性或等效性对比的适当目标人群取决于底层目标。临床试验设计需要考虑目标人群与研究人群的区别。目标人群是药物或治疗最终应用的实际患者群体，而研究人群是通过纳入和排除标准筛选出的实际参与试验的患者群体。为了恒定假设（constancy assumption）成立，目标人群以及参与者样本（即纳入试验的研究人群）都需要考虑。
对于所有类型的疗效非劣效性和等效性对比，阳性对照药在所寻求的适应症中应已确立疗效。因此，应具备1）足够有力的证据，证明其在预期环境中是有效的治疗手段，以及2）对照药治疗效果的足够精确量化。如果阳性对照药没有随机对照试验数据，且无法估计其在预期患者人群中对于安慰剂的治疗效果，那么以预期的确定性水平证明绝对疗效就需要进行充分论证。
选择合适的终点以证明试验目标取决于临床环境和治疗目的（治愈、预防、维持、姑息）。总结措施必须与非劣效性界值（non-inferiority margin）相对应，反之亦然。当历史总结数据仅用于与定义非劣效性界值不同的总结措施，且没有个体患者数据，则可能会出现潜在问题。
在所有类型的非劣效性对比中，应在试验方案中预先包含关于相关并发事件（intercurrent events）模式的预期。在试验分析阶段，应比较治疗组之间并发事件的频率和模式，并理解其对试验结论的影响。对于所有试验，应报告相关并发事件频率和模式的比较。
如何“挽救”一个失败的优效性试验？
指南单独辟出一章阐述多目标的临床试验设计。例如，主要目标可以是证明与安慰剂相比的绝对疗效，次要目标可以是在相同或不同终点证明与参照药相比的相对疗效或优效性。在同一试验中证明优效性，不仅可以提供更大疗效的证据，还可以为试验药的绝对或相对疗效提供保证，因为与非劣效性对比不同，同一试验中的优效性对比不需要恒定假设或检定敏感性来佐证结论。
与预先规定多个目标不同，申办方有时希望改变正在进行或已完成试验的目标。这通常是试图挽救一个失败的优效性试验，即通过将目标改为非劣效性对比，以证明绝对或相对疗效。
这也许是许多申办者特别关心的部分，但EMA认为试验开始后再变更试验目标（即所谓“挽救”）几乎难以被监管接受，原因包括：
- 仅通过非劣效性比较证明绝对疗效，可能不足以支持上市许可。
上述内容似乎也可以从“反面”理解，为申办者设计临床方案提供一些思路，例如做好预案，以及与监管方审评人员沟通。
识林-实木
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法规指南解读：EMA关于临床试验中非劣效性和等效性对比指南的概念文件适用业务范围和企业类型：
本指南适用于在欧盟市场进行药物开发的企业，包括化学药、生物制品、疫苗和中药等。它特别针对那些在第三阶段临床试验中使用非劣效性对比来提供关键证据以申请市场授权的创新药和仿制药。适用于所有类型的制药企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。 适用岗位：
本文件将影响临床研究、统计分析、药物注册和监管事务等岗位。特别是那些负责设计临床试验、解释临床数据、准备注册文件和与监管机构沟通的专业人员。因此，临床研究经理、生物统计学家、注册事务专员和监管策略师等岗位应“必读”。 文件要点总结： 指南目的与背景 - 合并现有指南： 将现有的两个指南合并为一个新的指南，以包含最新的方法学发展。
- 适用性： 非劣效性对比在药物开发中频繁使用，尤其是在第三阶段临床试验中。
问题陈述 - estimand框架： 需要具体建议，将estimand框架应用于非劣效性和治疗等效性设置。
- 试验敏感性： 避免在非劣效性或等效性对比中做出错误的决策至关重要。
讨论 - 非劣效性和等效性试验类型： 讨论不同类型的非劣效性和等效性试验及其目标。
- estimand问题： 讨论非劣效性和等效性比较中estimand的具体问题。
- 非劣效性边际的合理性： 讨论不同目标的非劣效性边际的确定和定义困难。
- 统计分析： 包括分析集、与estimand相关的缺失数据处理和敏感性分析。
建议 - 起草指南： 方法学工作组建议起草关于非劣效性和治疗等效性比较的指南。
时间表 - 起草和讨论： 包括起草小组的建立、CHMP讨论、草案发布和评论截止日期。
资源需求 - 起草团队： 包括临床专家的写作团队和更广泛的讨论和审查团队。
影响评估 - 明确性和建议： 本文件将为非劣效性比较的estimand框架的应用、非劣效性边际的合理性以及治疗等效性试验的设计提供明确性和建议。
利益相关方 - 监管机构： CHMP及其工作组将是主要的监管利益相关方，其他监管机构如FDA、PMDA也将受到影响。
- 药物开发者： 来自工业界和学术界的新药开发者以及进行临床试验的研究人员将从本指南中受益。
参考文献 - ICH指南： 包括ICH E9、E10和相关文献，为临床试验的统计原则和控制组选择提供指导。
通过这份概念文件，EMA旨在为临床试验中的非劣效性和等效性对比提供更清晰的指导，以促进药物开发的科学性和监管的一致性。 适用岗位及工作建议： - QA（质量保证）：监控临床试验设计和执行是否符合指南要求，确保试验质量。
- 注册（Regulatory Affairs）：深入理解指南内容，为非劣效和等效性试验的注册申报提供支持。
- 临床（Clinical）：设计临床试验方案时，需参考本指南确定非劣效或等效性比较的参数和方法。
- 研发（R&D）：在药物开发阶段，参考指南选择合适的对照组和终点，进行非劣效或等效性比较。
- 生物统计（Biostatistics）：在统计分析中应用指南推荐的固定边际方法和合成方法，确保统计方法的合理性。
文件适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药等注册分类，由EMA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企及CRO和CDMO等企业类别。 文件概要：
本文提供了确证性临床试验中非劣效性和等效性比较的设计和分析原则。指南替代了2005年的非劣效边际选择指南和2000年关于优越性与非劣效性转换的考虑点，反映了EMA当前立场和ICH E9 R1框架引入的概念。指南涉及的试验旨在证明：相对于假设安慰剂的疗效（绝对疗效）、与活性对照的非劣效性（相对疗效）、风险概况的非劣效性、临床疗效终点的生物相似性、治疗等效性和药效动力学属性的等效性。不包括生物等效性、药代动力学和质量评估。指南强调，非劣效性和等效性试验的内部有效性依赖于试验的检测能力，即检测试验治疗和参考产品/对照之间的差异。缺乏检测能力可能导致错误地得出等效性或非劣效性的结论。此外，指南讨论了主要估计目标（estimand）的选择，这是临床试验旨在回答的主要科学问题，以及如何在非劣效性和等效性比较中选择和论证主要和辅助估计目标的属性。最后，指南讨论了选择非劣效边际或等效性范围的重要性，并提供了基于统计推理和临床判断选择边际的方法。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
