【文件概要】

该指南草案阐述加拿大开展去中心化临床试验（Decentralized Clinical Trials, DCTs）的监管要求，基于《食品和药品法规》第C部分第5分部和ICH E6 GCP指南。文件定义DCTs为通过数字健康技术和虚拟方法在传统试验中心外实施的试验，旨在降低参与者负担并提升试验可及性与多样性。指南涵盖试验设计、申请提交、执行流程、知情同意及检查等环节，明确DCTs需遵循与传统试验相同的法规要求，但需额外考虑风险管控、多方协调及数据完整性。具体包括：申办方需在临床 trial application（CTA）中证明去中心化元素符合参与者利益；研究者（QI）可委托第三方执行试验活动，但需确保其资质并保留委托记录；知情同意过程需适应虚拟场景并保障隐私；检查以主试验地点为核心，但可能延伸至其他执行地点。文件为过渡性指南，待加拿大临床试验现代化框架生效后将更新。

【适用范围】

本文适用于在加拿大开展I至IV期临床试验的申办方、研究者和第三方服务商（如当地医疗机构、实验室），涉及化学药、生物制品和放射性药品，不适用于医疗器械、天然健康产品或特殊膳食食品。适用企业包括本土及跨国药企、Biotech、CRO/CDMO。

【影响评估】

本文为加拿大首次系统规范DCTs的监管文件，要求企业调整现有临床试验管理模式，强化对分散化活动的风险监控和数据管理。短期内可能增加协议设计、第三方合同及培训的合规成本，但长期有助于扩大受试者招募范围并降低运营负担。

【实施建议】

• 必读岗位：
  • 注册：需在CTA中详细描述去中心化设计及风险控制措施。
  • 临床运营：建立跨地点协调SOP，确保委托活动符合GCP和协议。
  • QA：完善对数字技术验证、数据安全及第三方资质的审计流程。
  • 医学写作：更新知情同意文件以涵盖虚拟参与选项及隐私条款。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

适用岗位及工作建议

必读岗位：

1. QA：强化供应商审计程序，建立供应商动态监控机制，确保稳定性数据合规性。
2. 供应链：完善供应商准入与退出标准，验证运输条件对API质量的影响。
3. 生产：严格执行放行前测试流程，禁止未经QU批准的物料流转。
4. 注册：核查NDC清单与SPL一致性，确保API注册信息准确。

适用范围

本文适用于美国FDA监管的化学原料药（API）生产企业，涉及供应商管理、稳定性数据、标签合规性及CGMP违规问题，重点关注跨国药企及Biotech的供应链合规风险。

总结

该警告信指出Darmerica, LLC在API生产中的多项CGMP违规行为，包括质量体系失效、供应商管理缺陷及标签错误。文件首先概述了企业因质量单元（QU）未履行监管职责导致API掺假的违法事实，具体表现为供应商评估不足（如接受虚假检查声明）、未调查质量投诉（如未追溯污染批次的其他客户）及放行前测试缺失（如提前分销未完成分析的API）。其次，文件详述了标签误导问题（如隐瞒GLP-1 API真实名称）和注册违规（如未正确提交510(j)清单）。FDA要求企业在15个工作日内提交系统性整改计划，涵盖供应商重审、客户通知、QU职能强化及第三方审计。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

ICH M2 Recommendations & Technical References 概要

【文件概要】

该文件整合了ICH M2专家工作组（EWG）关于监管信息电子传输标准（ESTRI）的技术建议和参考文件。M2 EWG成立于1994年，旨在促进制药企业与监管机构之间的电子通信标准化。文件涵盖四大类技术建议（通用、文件格式、信息传输、文件完整性），包括PDF、XML、DOCX等文件格式标准，以及EDIINT、SHA-256等安全传输协议。指南强调采用开放国际标准以实现跨技术架构的信息交换，并提供了文件格式选择的功能性标准（如支持数据提取、无损压缩、UTF-8编码等）。所有建议均通过ICH管理委员会批准，并在ICH区域（欧盟、日本、美国等）实施。文件还包含术语表、OID（对象标识符）使用规范及文件编辑的技术说明。

【适用范围】

本文适用于所有在ICH区域（包括欧盟、日本、美国、加拿大、瑞士、中国、巴西等）提交药品注册申请的制药企业（跨国药企、Biotech、CRO/CDMO等），涵盖化学药、生物制品、疫苗等各类药品的电子提交（如eCTD、ICSR）。文件格式建议（如PDF、XML）适用于监管提交的文档、数据交换及安全传输场景。

【影响评估】

本文通过统一电子提交标准，显著减少企业与监管机构间的技术兼容性问题，降低传输错误风险。采用推荐标准可提高提交效率，但需企业更新IT系统以适配新格式（如JSON、2D条形码）。部分标准（如PDF/A）的差异化区域实施可能增加合规复杂性。

【实施建议】

• 注册（RA）：必读。确保提交文件符合最新ESTRI格式（如PDF 1.7、XML 1.0），验证文件完整性（SHA-256/MD5）。
• IT/电子提交团队：必读。实施EDIINT AS2或RESTful API传输，配置网关兼容ESTRI标准。
• 质量保证（QA）：检查文件元数据及安全设置，避免禁用内容（如JavaScript）。
• 临床与安全（PV）：遵循ICSR的OID编码规则，使用Genericode管理术语表。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

岗位必读建议：

• 生物制药生产人员（生产）
• 生物制药质量控制人员（QC）
• 生物制药质量保证人员（QA）
• 注册事务人员（注册）
• 药物警戒专员（PV）
• 研发科学家（研发）

工作建议：

• 生产：密切关注生产过程中的变更，确保所有变更均符合WHO指南要求，并及时记录和报告。
• QC：对变更后的产品进行严格的质量控制测试，确保产品符合既定的质量标准。
• QA：审核和监督所有变更流程，确保符合法规要求，并提供合规性支持。
• 注册：了解变更对注册文件的影响，准备和提交变更相关的注册补充文件。
• PV：监测变更对药物安全性的影响，更新药物安全信息。
• 研发：在产品变更过程中提供科学支持，确保变更不会影响药物的疗效和安全性。

文件适用范围：
本文适用于已获批的生物治疗产品，包括原研产品和类似生物治疗产品（SBPs，亦称为“生物类似药”），不包括预防性疫苗和基因及细胞治疗产品。适用于所有使用生物活性蛋白产品治疗人类疾病的产品，如血浆分离产品、融合蛋白、PEG化产品、与细胞毒素药物结合的产品或rDNA序列修饰的产品，以及用于体内诊断的蛋白产品。适用于获得许可或市场授权的生物制品。

要点总结：

1. 变更管理程序：明确了对已获批生物治疗产品变更的监管程序，包括变更的分类、报告程序和所需数据。
2. 质量变更报告类别：根据变更对产品质量属性的潜在影响，将变更分为重大、中等、轻微和无影响的质量变更。
3. 安全性、有效性和/或产品标签信息变更：规定了对产品临床使用或产品标签信息变更的分类和报告要求。
4. 变更实施程序：详细描述了不同类别变更的实施程序，包括事前批准补充、轻微质量变更和紧急产品标签信息变更。
5. 监管机构和制造商的责任：强调了监管机构（NRAs）和制造商在确保变更后产品持续质量、安全性和有效性方面的责任。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

适用岗位：

• 必读岗位：注册（RA），质量保证（QA），研发（R&D），生产（MFG）
• 工作建议：
  • RA：需熟悉变更分类和报告程序，确保变更申请符合WHO指南要求。
  • QA：监控变更实施前后产品质量，确保变更不影响疫苗的安全性和有效性。
  • R&D：在疫苗开发过程中考虑可能的变更，评估其对产品质量的潜在影响。
  • MFG：执行变更并在变更后维持生产过程的GMP合规性。

适用范围：
本文适用于人类预防性疫苗的变更监管，包括化学药品、生物制品等类型，针对已获得批准的疫苗在生产过程或产品标签信息变更时的程序和数据要求。发布机构为世界卫生组织（WHO），适用于Biotech、大型药企、跨国药企等各类企业。

要点总结：

1. 变更分类与报告：强调了根据变更对疫苗质量、安全性和有效性的影响，将变更分为重大、中等和轻微三个类别，并规定了相应的报告和批准程序。
2. 数据要求：明确了支持疫苗变更所需的数据要求，包括质量控制测试、稳定性数据和有时需要的临床数据。
3. 紧急变更程序：规定了紧急产品标签信息变更的快速审批程序，以应对潜在的公共健康风险。
4. 监管机构的角色：强调国家监管机构（NRA）在变更审批中的作用，包括建立变更审批流程和时间表。
5. 多变更提交：允许在单一补充文件中提交多个相关变更，并要求MA持有者明确每个变更的支持数据。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

【文件概要】

该指南由世界卫生组织（WHO）制定，旨在为已获批生物制品（包括疫苗、生物治疗产品等）的变更管理提供程序与数据要求的统一框架。文件整合了2013年疫苗变更指南和2017年生物治疗产品变更指南的内容，涵盖质量变更、安全性与有效性变更、产品标签信息变更的分类标准及报告程序。指南将质量变更分为重大、中度、轻微及无影响四类，并明确各类变更需提交的补充申请（PAS）类型、数据要求及审评时间线。特殊考虑部分针对疫苗（如流感/COVID-19疫苗株更新、佐剂变更）和生物治疗产品（如可比性研究、生物类似药）的变更提出具体建议。附录详细列举了原料药和制剂变更的示例、支持数据及监管流程，强调通过可比性协议（PACMP）和区域监管协作提升变更管理效率。

【适用范围】

本文适用于已获上市许可的生物制品，包括疫苗、生物治疗产品（如重组蛋白、单抗）、血浆制品及诊断用蛋白产品。适用注册类型涵盖创新药、生物类似药及已获批产品的后续变更。发布机构为WHO，目标用户包括各国药品监管机构（NRAs）及生物制品生产企业（跨国药企、Biotech、CDMO等）。GMP相关变更不在此指南范围内。

【影响评估】

本文为全球生物制品企业提供了统一的变更管理标准，简化了跨国申报流程。企业需根据变更风险等级调整内部合规策略，尤其是疫苗株更新、生产工艺变更等高频率事项。对监管资源有限的国家，指南鼓励通过“信赖机制”加速审批，但可能增加企业跨国协调成本。

【实施建议】

• 注册：必读。需按指南分类提交变更申请，优先建立PACMP以简化后续变更流程。
• 质量（QA/QC）：必读。更新稳定性协议，确保变更后产品可比性数据符合附录要求。
• 生产：必读。重大工艺变更前需完成工艺验证，并评估对病毒清除能力的影响。
• 临床：针对安全/有效性变更，设计桥接研究时参考第5.2.2节非临床与临床数据要求。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

适用岗位及工作建议

必读岗位：

1. QC（质量控制）：需严格遵循文件要求进行生物参考物质的制备和检测，确保实验数据准确。
2. 注册：需理解WHO参考物质的分类及建立流程，用于产品注册申报时的合规性支持。
3. 研发：需参考文件指导新生物制品的标准化开发，尤其是参考物质的选择和验证。
4. 临床：需关注参考物质在临床试验中的应用，确保检测方法的一致性。

适用范围

本文适用于生物制品（如疫苗、血液制品、基因治疗产品等）的参考物质制备、表征及使用，涵盖创新药、生物类似药及原料药。发布机构为WHO，适用企业包括Biotech、大型药企、跨国药企及CRO/CDMO。

文件概要

该文件修订了WHO技术报告系列第932号附件2，旨在为WHO生物参考物质（WHO BRM）的制备、表征、建立和使用提供更新指南。内容涵盖生物标准化的科学基础，明确WHO BRM的三大类别（国际标准IS、国际参考试剂IRR、国际参考面板IRP），并阐述其标准化原则。文件分为三部分：A部分详述WHO BRM的制备、表征和建立流程，包括材料来源、质量控制、稳定性评估及国际协作研究；B部分提供WHO BRM的使用指导，如二级标准品的校准；附录则列出建立WHO BRM所需信息、命名规范和说明书内容。新增内容包括术语统一、快速响应公共卫生紧急情况的程序、连续性评估和可互换性要求。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。