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仅0.5%申报资料含 NAM，CDER 分析显示动物试验替代任重道远
出自识林
仅0.5%申报资料含 NAM，CDER 分析显示动物试验替代任重道远
2025-12-31
FDA CDER在12月发表研究文章《CDER 视角：药品开发项目中提交的新方法（NAM）的情况》，系统分析了过去15年间（2010-2024年）申报至FDA的药品中NAM的应用现状与提交趋势。研究基于CDER内部开发的检索工具，对电子通用技术文档（eCTD）中非临床研究模块（Module 4）进行关键词挖掘，涵盖IND、NDA与BLA。
关键词库整合了多方来源的130余个初始术语（文献未提供完整清单，但附表中可以找到部分），并经优化后按《食品药品综合改革法案》（FDORA）中对“非临床试验”的定义，将NAM分为五类：体外（in vitro）、计算机模拟（in silico）、化学（in chemico）、非人类体内（nonhuman in vivo）及其他。结果显示，93%的NAM提交集中于计算机模拟（49%）与体外（44%）两类，但二者在所有研究报告中的占比之和约0.5%，表明NAM在整体申报材料中仍相当罕见。
研究显示，这五类NAM的应用呈现以下特点：
- 在体外NAM中，干细胞衍生模型最常见，接下来分别是三明治培养模型、共培养模型、3D模型、重建组织模型以及器官芯片或微生理系统（MPS）模型。此外，分析显示体外NAM在IND中的提交数量显著高于NDA与BLA。这可能意味着药企愿意用新技术来开展早期研发，但对于关系到上市决策的正式试验，还是倾向于回归“传统”。
- 计算机模拟NAM主要由“计算机模拟（in silico）”与“定量构效关系（QSAR）”两类关键词检出。数据显示，申办者倾向于在同一申请中集中提交多份计算机模拟研究报告。例如2024年，一份新药申请包含156份计算机模拟研究报告，涉及不同杂质在不同计算机平台的测试。这也意味着更多的申报资料不含NAM。
- 化学NAM（0.8%）提交几乎全部集中于直接肽反应性测定，用于评估化学物质与蛋白质共价结合的皮肤致敏潜力。尽管检索了15年的数据库，但CDER仅在过去6年间的申报资料中检出12份直接肽反应性测定相关研究报告。
- 非人类体内NAM（3%）中斑马鱼研究较常见，包括胚胎毒性评估、成鱼的急性毒性评估及内分泌活性评估。该类提交主要集中于IND，每年约2至6项。
- 其他NAM（4%）主要有三类：测量模态、生物打印及生物工程。关键词“多电极阵列（MEA）”、“生物打印（bioPrint）”及“器官型（organotypic）”检出频次较高。其中多电极阵列研究自2014年首次出现，2021年至2023年提交量小幅上升，但同样存在单一申请包含多份报告的情况。
除了分析数据，FDA在研究中还给申办者提了个具体建议，即申办者可在研究报告中明确使用上述关键词，以便FDA审评人员追踪到NAM信息。想来这不仅有利于高效审评，也有助于FDA持续积累审评数据与经验，进一步推动NAM的转化与应用。
为推进NAM的科学应用并逐步实现替代动物试验的目标，仅在2025年FDA就已积极采取一系列措施，包括局长Makary上任伊始就在今年4月宣布计划逐步取消单克隆抗体疗法及其他药物开发中的动物试验要求，10月新建专题页面“CDER关于替代和减少动物试验的信息”（近期更名为“CDER/新药办公室简化的非临床研究和可接受的新方法（NAM）”），并在12月发布指南草案建议减少单特异性单抗药物动物毒理研究。
读者还可参考此前CBER的综述文章分析PBPK建模在生物制品中的具体应用与监管实践情况。
识林-梓
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【文件概要】
本文阐述美国FDA/CDER关于在药物开发中采用新方法（NAMs）替代和减少动物试验的监管框架。文件整合现行ICH指南（包括S7A、S6(R1)、S9等）及FDA专项指南（如肿瘤放射药物、单抗类药物等），提出基于风险评估（WoE）的简化非临床研究策略。核心内容包括：在安全药理学研究中允许将终点整合至一般毒性研究以减少动物使用；心血管风险评估可采用体外模型（如hiPSC-CMs）或计算模型；针对严重疾病（如晚期癌症）允许缩短慢性毒性研究周期或豁免部分研究；致癌性研究可通过WoE评估替代传统两年啮齿类实验；单抗类药物可基于靶点生物学数据简化生殖毒性研究。文件明确排除505(b)(2)、仿制药及生物类似药路径，并鼓励申办方与FDA审评部门提前沟通非传统试验设计的可行性。 【适用范围】
本文适用于美国市场的小分子创新药、生物制品（含单抗、寡核苷酸、ADC等）、肿瘤放射药物及罕见病药物研发企业，不涵盖仿制药、生物类似药及辅料研究。适用企业类型包括Biotech、大型药企及跨国药企的研发（非临床）、注册及毒理学团队。 【影响评估】
本文通过系统化NAMs应用路径，显著降低企业非临床研究的动物使用成本和时间成本，但需增加体外模型验证及WoE评估的投入。对肿瘤药企影响最大，可缩短IND申报周期；对单抗类生物制品企业，需调整现有毒理学研究策略以适配新框架。 【实施建议】 - 必读岗位：研发（非临床）、注册、毒理
- 研发：优先评估现有非临床研究设计中可整合NAMs的环节（如心血管安全药理学改用hiPSC-CMs模型）。
- 注册：针对肿瘤或罕见病管线，提前与FDA沟通WoE评估方案的可接受性。
- 毒理：修订SOP以纳入OECD 497等皮肤致敏性非动物测试方法。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - QA（质量保证）：必读。需关注FDORA对GMPs、产品检验、不良事件报告等方面的新要求，确保企业质量体系符合最新法规。
- 注册（注册事务）：必读。需了解FDORA对药品和生物制品注册流程的影响，包括新的申报要求和加速审批路径。
- 研发（研发部门）：必读。需关注FDORA对临床试验设计、数据收集和产品开发的影响，以及对罕见疾病药物开发的支持。
- 市场（市场准入）：必读。需了解FDORA对市场准入的影响，包括新的标签要求和市场独占期规定。
- 临床（临床研究）：必读。需关注FDORA对临床试验多样性、远程临床试验和数据收集等方面的新要求。
适用范围：
本文适用于美国市场的药物和生物制品，包括创新药、仿制药、生物类似药、原料药等，涉及药品类型包括化学药和生物制品。适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。 要点总结：
FDORA法案对FDA监管行业产生了显著的短期和长期影响，特别是在药物和生物制品领域。法案强调了对罕见疾病治疗的重视，要求FDA发布相关报告并制定指导草案，以提高对罕见疾病的理解和治疗选择。同时，FDORA还强调了临床试验多样性的重要性，要求申办方提交多样性行动计划，并由FDA发布相关指导。此外，法案还涉及了药品加速审批流程的现代化，包括对加速审批后的研究要求和条件的明确化，以及对未能满足这些要求的申办方的处罚措施。法案还提出了对药品和生物制品监管框架的现代化，包括对新兴技术和先进制造技术的重视，以及对临床试验设计的创新。最后，FDORA还强调了FDA在确保药品供应链安全和响应能力方面的责任，特别是在婴儿配方奶粉短缺事件后，对婴儿配方奶粉和医疗食品的监管提出了新的要求。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
