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FDA强调在推进生物技术监管中的控制策略沟通重点
出自识林
2016-10-30
美国FDA药品审评和研究中心（CDER）生物技术产品办公室（OBP）审评领导人Sarah Kennett在今年五月份召开的2016 CASSS CMC欧洲战略论坛上强调，生物技术产品和工艺知识为监管变革创立了基础，但制造商和监管机构之间密切的沟通和协调对于实现这些确保和推进产品质量的变革将是非常必要的。
Kennett在论坛开幕的国际监管机构专题讨论环节演讲，一方面提供了关于监管机构机遇的细致入微的观点，另一方面提供了实现这些机遇必须解决的挑战。她肯定的表示，“我认为我们现在正处于一个真的有可能看到许多变革的时期，这部分归功于工业界在过去几年中取得的许多进步。同时，我认为我们必须在制造商和监管机构之间开展良好的沟通和协调，以便实现这些变革。”
生物技术进步支持监管变革
Kennett描述了生物技术产业在开发一系列新产品以及推进工艺和技术方面取得的进展。这种“反复”的过程以及获得的知识和经验“将我们导向了目前看到的一些变化前景，以及我们如何管理产品生命周期的潜在变化和一些控制策略的变化。”虽然FDA可能还没有准备好“在我们如何考虑生命周期管理和控制策略方面采取180度的变化，但我们不仅已经讨论了一些进展，而且实际上还批准了许多发给我们的提议。”
FDA已经批准了对老产品控制策略的改进，“还改变了我们对于初始BLA或之前已获批申请的补充申请提交时的期望。”Kennett强调，“这是在控制策略应如何运行或者对策略的提议是什么的期望方面的变化，而不是我们对这些策略将真正保障产品质量的期望的变化。”
FDA已经参与了“许多关于多属性方法的使用、使用持续工艺确认（continued process verification, CPV）、使用预测性建模以及其它围绕控制策略的先进概念的讨论。”
控制策略不完整
Kennett指出，ICH Q12“药品生命周期管理的技术和监管考虑”的制定提供了在工业界和监管机构之间开展有关生命周期应如何管理的讨论的机会。她指出，ICH Q12指南“应促进创新和持续改进，但也应加强质量保证”，强调了需要“确保这两者并行”。Q12还“应推进基于科学和风险基础的变更”，这一目标“对我们来说真的很重要，因为我们正努力做出改变，以使一切工作变得更好，并且在整体上更加一致。
Kennett指出了FDA对已建立的条件（EC）指南草案的贡献。她建议在申请中需要充分的详细信息，为工艺性能和获批产品的质量得到保证提供信心。她表示“已建立的条件”应是控制策略的一部分，我们希望控制策略的所有不同部分真正组成一个完整的控制策略。
关于“一些不完整的控制策略的问题”，她举了一个有趣的例子：关于一个通常只需要不到一小时的原料药单元操作，在检查时发现已经运行了16个小时，但申办人并没有将这一情况作为偏差标记和调查。因为关于该单元操作步骤的时间限并没有包括在制造工艺描述中，因此，申办人表示，并没有已建立的条件，不是一个监管承诺。这一示例清楚地说明了申请和质量系统之间不断变化的动态过程。在这种情况下，企业在申请中使用了精简的参数承诺，作为在质量系统方面不开展额外工作的理由。但问题是，参数的减少是反映工艺一致性的假设，而情况并非如此。
许多制造商试图使用工艺控制来支持有限的参数。但当工艺没有正确运行的时候呢？我们也不希望对一个工艺中的每个步骤或部分步骤设置要求和限制。但为什么在当工艺运行如此不同于历史工艺的情况下，不考虑将其称之为偏差或偏移事件呢/
有一种说法是“我们将不会有具体参数，因为工艺是稳定的。而当工艺不稳定的时候，却又不会去查看任何东西，因为符合参数标准”。Kennett评论表示，“我们真正寻找的是已建立的条件、控制策略、检验、质量系统协同工作，以形成一个真正完整的控制策略，始终如一地提供具有适当高质量的产品。”她提供的例子强调了在复杂的生物技术世界中监管者和制造商转向更灵活的和持续改进的生命周期监管模式所面临的压力。
可比性协议
Kennett解释指出，可比性协议是实现这一转变中发挥作用的工具之一。她指出，FDA于2016年4月发布的新版可比性协议指南草案现在明确包括生物制品。她指出，FDA已经批准新工作细胞库制备、新参照材料、树脂和膜的在利用以及返工的协议。
FDA现在还在引入新生产场地方面看到更多“重大可比性”协议，反映了“我们在使这类协议更加切实可行方面的进步和知识。”关于FDA在变更协议尤其是涉及新生产场地的变更协议中注意到的问题，她提供了一份很具启发性的问题列表：
- 缺乏支持可接受标准的数据
- 可比性的可接受标准与放行标准相同
- 与可比性相关的稳定性的评价机制的描述很少
- 对于不能降级的提交要求降级，因为除可比性要求之外还有其它需要完成的要求，例如检查，这意味着需要提交之前已获批申请的补充申请（PAS）
- 对于应包含一些附加要求的变更协议，没有完全满足这些要求，例如验证要求。因此，如果希望增加另一制造场地，需要查看产品的可比性，但还必须在新制造场地进行工艺验证。
整理：识林-椒
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