新型阿尔茨海默症恒河猴模型或可加快治疗药研究
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新型阿尔茨海默症恒河猴模型或可加快治疗药研究
笔记 2021-03-19 根据 3 月 18 日发表在《阿尔茨海默症和痴呆症》杂志上的一篇最新论文，研究人员创建了一种新的模型用于研究恒河猴中阿尔茨海默症的治疗方法，可能会加快可产生显著效果的人用治疗药的开发速度。论文题为“阿尔茨海默症发病机理的基于 tau 的新型恒河猴模型”[1]。 虽然业界对阿尔茨海默症已经有着数十年前赴后继的深入研究，并且有着数十亿美元的资金投入，但研究人员仍未找到预防或治愈的方法，甚至连延缓的方法也没有。 有一种看法认为应归咎于小鼠。廉价、易于繁殖和遗传操作的小鼠一直是阿尔茨海默症研究的主要模型生物。现在有近 200 种不同的转基因小鼠模型。许多小鼠模型都有与该疾病有关的淀粉样蛋白和 tau 蛋白突变，甚至有些模型可以表达“人源化”的蛋白质形式。啮齿动物模型已被证明对于理解疾病中许多细胞和机制过程至关重要，但是在小鼠中看来极为有前景的许多治疗方法均未在人脑中起效。 加利福尼亚大学戴维斯分校国家灵长类动物研究中心负责人、阿尔茨海默症研究人员 John Morrison 表示，“我们非常需要一种能够更准确地概括人类疾病的猴子模型。”Morrison 是论文的通讯作者。Morrison 实验室的博士后研究员、论文的主要作者 Danielle Beckman 表示，“直接从啮齿动物到临床试验是行不通的，一再受挫。”一项针对阿尔茨海默症药物试验的研究表明，有 99% 的试验都失败了。[2] Beckman 在巴西里约热内卢联邦大学获得其博士学位，在小鼠模型中研究阿尔茨海默症。她亲眼目睹了这一模型的缺点，首先，小鼠只有一种形式的 tau 蛋白不像人类有两种，而且它们没有前额叶皮层，大脑的这一区域容易随着阿尔茨海默症的进展而退化。其次，许多小鼠模型仅专注于研究称为 β-淀粉样蛋白的蛋白质片段的积累，这种蛋白片段确实存在于小鼠大脑中，但不存在于 tau 蛋白上。许多人认为，聚焦 β-淀粉样蛋白而排除了其它蛋白质或炎症等因素，是该疾病缺乏进展的主要原因。 Beckman 表示，“淀粉样蛋白很容易在啮齿动物中模拟，但仅治疗淀粉样蛋白显然对人体无效。我们认识到，在 tau 和淀粉样蛋白如何被破坏方面，猴子有更多相似之处。在小鼠的大脑中建立模型比较困难。” 研究人员承认，在动物研究中使用灵长类动物不仅在动物权利方面引发争议，而且价格昂贵，但他们从猴子的研究中收集到的信息，对于从啮齿动物模型或实验室培养的脑器官中获得的信息来说是至关重要的补充。实验室培养的脑器官是用人类细胞产生的微型结构。Beckman 表示，“我们并不是说不要小鼠模型，我们只是需要更多模型。我认为猴子模型真的很重要，将会推动治疗的开发。” Morrison 花费了多年时间来尝试开发猴子模型。他的实验室以前用错误折叠的 β-淀粉样蛋白创建了猴子模型，该模型可复制疾病早期阶段。新模型进一步发展，不仅展示了错误折叠的 tau 蛋白而且还展示了这些错误折叠的蛋白如何迅速在大脑中传播。 为创建模型，研究人员使用了人类 tau 蛋白的一种变体，这种变体可能引发在佛罗里达大学 Paramita Chakrabarty 实验室创建的错误折叠。他们将包裹在病毒载体中的蛋白质注入到四只恒河猴的内嗅皮层中，内嗅皮层是高度易受阿尔茨海默症侵袭的大脑枢纽。 在三个月内，研究人员发现错误折叠的 tau 蛋白（包括引入的人类蛋白质和猴子的蛋白质）都累积在猴子的大脑中，甚至通过突触连接扩散，导致对皮质区域的损伤。研究人员还报告了猴脑中广泛的炎症，他们认为新模型代表了在广泛的细胞死亡发生之前疾病的退化阶段。Morrison 表示，“我们很高兴看到 tau 病理学蔓延至与人类受阿尔茨海默症影响的区域完全相同的区域。” 耶鲁大学研究认知障碍的神经科学家 Amy Arnsten 称这项工作“是在动物模型中测试阿尔茨海默症潜在治疗方法的一项突破”，尤其是涉及与人类认知缺陷有关的 tau 病理。“到目前为止，大多数治疗策略都集中于减少淀粉样蛋白病理，但收效有限。旨在减少 tau 病理的策略才刚刚开始发展。”她表示，由于小鼠不能自然地发展出阿尔茨海默症，因此小鼠模型需要与罕见或早发阿尔茨海默症相关的基因突变。“相比之下，恒河猴可以自然地发展出与人类相同模式和序列的阿尔茨海默症样病理。” 研究人员希望新模型将加速对人类有效的新治疗药物的开发。他们表示，下一步是对 tau 蛋白受损的猴子进行行为研究，包括那些患有与阿尔茨海默症相关联的合并症（例如，糖尿病和高血压）的猴子，以观察它们是否表现出与患有这种疾病的人相当的行为变化。Beckman 表示，“在人类大脑中受影响最大的皮质区域在小鼠的大脑中发育不佳，因此很难转化人类所具有的某些症状，例如决策和语义记忆障碍。” 而对于猴子是否是阿尔茨海默症的好模型尚存在一些分歧，因为对于它们的大脑展现人脑中见到的经典神经原纤维缠结缺乏确认。但 Morrison 认为需要更多研究来确定在非常老的猴子中看到的缠结是否足以引起广泛的认知下降，就像阿尔茨海默症所见的那样。由于老年（20岁及以上）的猴子很少见，因此研究人员使用了中年（10-15岁）的猴子，加速脑部病理过程来创建模型。 阿尔茨海默症协会科学项目负责人 Rebecca Edelmayer 表示，更好的动物模型是当务之急，结合人类疾病经验的复杂性以推进诊断、风险降低和治疗方面的发现。“如今的动物模型并未捕捉到种族和族裔之间的遗传异质性，也未捕捉到可能在某些人群中引发风险的可修改因素。我们可能需要几种模型来说明罹患阿尔茨海默症和其它痴呆症风险的个体多样性。” 与众不同的是，科学家们只用雌性猴子进行了研究。即使在小鼠中，大部分研究也都是在雄性动物上进行的，因为周期性雌激素会使结果更难解释。Beckman 表示 , 但比起男性，阿尔茨海默症更可能影响女性，因为绝经后女性的大脑失去了许多激素的保护。Morrison 表示 , “当然，我们最终也会研究雄性动物 , 但我很自豪我们是从雌性开始的。大家看到过各种各样的研究是从雄性开始的，因为雌性太过复杂。而我们恰恰反过来了。” [1] Beckman, D, Chakrabarty, P, Ott, S, et al. A novel tau‐based rhesus monkey model of Alzheimer's pathogenesis. Alzheimer's Dement. 2021; 1‐ 13. https://doi.org/10.1002/alz.12318 作者：识林-Aspen |