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稳定性指南问答草案

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出自识林

稳定性指南问答草案
ANDA
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笔记

2013-08-26 FDA,Lachman CONSULTANTS

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ANDA稳定性研究指南问答草案
定稿前意见反馈截止2013年10月28日
主要内容

  • 稳定性研究指南适用于ANDA与DMF，不适用于PAS
  • 听取GPhA等的反馈延期至2014年6月20日适用
  • 申请时应提交6个月加速和6个月长稳数据，建议中间条件研究同时进行以避免加速数据表明明显变化而推迟审评
  • ICH Q1D的括号设计法和矩阵设计法无需事先批准，可直接适用
  • 基于申请时的6个月加速数据和审评过程中补充的12个月长稳数据，可以批准24个月的效期；申请时应提交2个中试批和1个小批次；审评周期按月计而非按周计，4周不等于1个月

DMF

  • 科学审评时应提交了全部数据，支付DMF费用或引用费时的DMF完整性评估与可接收性审评，DMF持有人应证明稳定性研究已开始，开始日期和长稳结束日期已提交；DMF持有人应在其他数据完成时及时补充申请

制剂

  • 分批包装不等于不同的批次。吹瓶-灌装-封口三合一产品应当在外包装后进行稳定性研究，所有申报批应当按建议包材包装。只有在包材对产品功能或运输有影响时才需进行至少2批原料药和数批包材的稳定性研究
  • 不能手工包装，小批次也应按商业批包装
  • 3个申报批完整的批记录和所有相关的CMC信息。如果有多家API供应商，3个申报批第一供应商的数据，1个中试批第二供应商的数据合计4批数据
  • 有不同剂型，不同包装和批量的细节；但对申报批要求全包装（见对问题13的回应）
  • 所有支持ANDA申请批次的生产应在申请中的场地进行。指南实施后提交的补充申请，申请日若在指南实施日之前，适用当时的规定

稳定性研究

  • 与ICH不同，本指南要求0,3,6月3个点之外第4个点（4或5月）。

原文请见 Q&A Document on ANDA Stability

专家点评

  • 为企业争取了6个月的时间 [匿名]
  • 注射剂申报要求50L的批量，对企业是不小的负担，尤其是使用昂贵API的制剂，以前只要求20L的批量 [识林-坡垒]

部分指南中文翻译
综合内容

  • 1.稳定性研究指南实施日2014年6月20日
  • 2-1.PEPEAR ANDA中固定剂量联合用药（Fixed Dose Combinations）, 组合包装产品（Co-Packaged Drug Products）, and 已批准的抗逆转录病毒药物治疗单一实体的版本（Single-Entity Versions of Previously Approved Antiretrovirals for the Treatment of HIV）的 CMC部分，按稳定性研究指南。
  • 2-2.PET ANDA，建议radio-concentration或接近radio-concentration至少3批；不同合成方法，每种方法3批；所有批次不必要在相同设施生产，对于不同的设施，应分别至少1批，无论有无提交bracketing方法。其他信息可参考PET问答指南Fileicon-pdf.png
  • 3-1.ANDA申请时可递交6个月加速和6个月长期稳定性数据。但如果6个月加速数据显示了明显的变化（参考Q1A(R2) 2.2.7.1）或任一指标的不合格，申请时也应提交6个月的中间试验数据
  • 3-2.建议同时开展加速稳定性、中间试验稳定性和长期稳定性研究，以便在需要时能有数据及时提交申请（加速数据明显的变化或指标的不合格）
  • 3-3.任1批的加速数据有问题，需同时提交3批的中间试验数据
  • 4.可直接应用括号设计法和矩阵设计法决定稳定性研究的包装形态而无需经OGD的预先批准（参考ICH Q1D）
  • 5-1.如符合GDUFA10个月审评的ANDA申请提交了6个月的加速和长期，且没有专利或市场独占权限制，是否可以给与24个月的期限？
  • 5-2.在ANDA审评过程中应更新12月的长稳数据（参考ICH Q1E及Appendix A的决策树），FDA在批准前（可长达24个月）可给予2次长稳数据的延期。
  • 6.所有剂型都推荐按稳定性研究指南，提供3个中试批或2个中试批和1个小规模批次的数据，简单的剂型也不例外。
  • 7.如何确认效期？6个月加速数据相当于24个月长稳数据？参考ICH Q1E计算效期（1）申报的3批，6个月加速数据如果满足要求（按ICH Q1A(R2)无明显变化），同时12月长期数据无改变不需进行统计评估。可根据申报3批的12个月长稳数据建议24个月的效期；（2）长稳数据有明显变化，应按ICH Q1E Appendix A提交中间试验数据
  • 8.同ICH指南，按月而非按周计，即24周不等于6个月，12周不等于3个月
  • 9.ANDA申请时必须提交6个月的加速数据，跟专利状态无关。如，不能先提交3个月的加速数据同时承诺补充6个月的加速数据。
  • 10.3个中试批作为ANDA申请的一部分，何时才能销毁？ANDA申请中的有关批次应保存至批准后至少1年，用来做BE实验的保存期限，参考21 CFR 320.38, 21 CFR 320.63, Handling and Retention of BA and BE Testing Samples

法规指南解读：ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products, Questions and Answers

适用岗位（必读）：

  • QA（质量保证）
  • 注册专员
  • 研发人员
  • 临床研究相关人员

工作建议：

  • QA：确保所有稳定性测试符合FDA指南要求，并监督实施。
  • 注册专员：在提交ANDA时，确保包含足够的稳定性数据以满足指南要求。
  • 研发人员：在药物开发阶段进行稳定性测试，确保数据的完整性和准确性。
  • 临床研究相关人员：了解稳定性数据对临床试验用药的影响。

文件适用范围：
本文适用于所有新药申请（ANDAs）的化学药品，包括原料药和制剂，由美国食品药品监督管理局（FDA）发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等。

文件要点总结：

  1. 稳定性测试数据要求：ANDA提交时应包含6个月加速稳定性数据和6个月长期稳定性数据。若有显著变化，需提交中间条件稳定性数据。
  2. 稳定性研究启动时机：加速、中间和长期稳定性研究应同时开始，以便ANDA提交时能提供数据。
  3. 稳定性数据的批数要求：至少需要三个批次的稳定性数据，以支持ANDA的批准。
  4. 稳定性数据的评估：根据ICH Q1E指南评估稳定性数据，并据此确定货架寿命。
  5. 样品存储时间：ANDA提交批次样品应在批准后至少存储1年。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

岗位必读建议：

  • QA：确保稳定性测试设计符合ICH Q1D指南要求，为减少设计提供合理性论证。
  • 研发（R&D）：在设计新药物质和产品的稳定性研究时，考虑应用括号法和矩阵法设计。
  • 注册（Regulatory Affairs）：在药品注册文件中准确体现稳定性研究设计，确保符合监管要求。

文件适用范围：
本文适用于新药物质和产品的稳定性测试设计，包括化学药、生物制品等，主要针对创新药或仿制药的正式稳定性研究。适用于欧洲联盟、日本和美国的监管机构，以及Biotech、大型药企和跨国药企等。

文件要点总结：

  1. 减少设计适用性：提供了减少设计（括号法和矩阵法）的适用情况和前提条件，强调了在多因素设计中减少设计的合理性。
  2. 括号法设计：详细说明了括号法设计的因素、考虑因素和潜在风险，以及如何应用括号法设计。
  3. 矩阵法设计：介绍了矩阵法设计的因素、设计考虑、示例、适用性和减少程度，以及潜在风险。
  4. 数据评估：强调了减少设计研究中稳定性数据的评估应与完整设计研究相同。
  5. 设计变更：如果在研究过程中需要从减少设计变更为完整设计，应提供合理性论证，并根据完整设计和减少设计的原则进行适当调整。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

必读岗位：

  • QA（质量保证）
  • 注册
  • 研发
  • 生产

工作建议：

  • QA：确保稳定性数据的评估和呈现符合ICH Q1E指南的要求，监督稳定性研究的执行和数据分析。
  • 注册：在注册文件中准确引用ICH Q1E指南，确保提交的数据和分析符合监管机构的要求。
  • 研发：在药物开发过程中，应用ICH Q1E指南的原则来设计和执行稳定性研究。
  • 生产：了解ICH Q1E指南中关于稳定性数据评估的要求，以确保生产过程中的控制和产品质量。

适用范围：
本文适用于新分子实体及其相关药物产品的注册申请中稳定性数据的评估。适用于化学药和生物制品，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药。适用于欧洲联盟、日本和美国监管机构，以及Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。

文件要点总结：

  1. 稳定性数据评估：强调了使用ICH Q1A(R)指南中详述的原则生成的稳定性数据来提出注册申请中的复验期或货架期。
  2. 统计分析：明确了在评估稳定性数据时，应采用统计分析方法，包括线性回归和批次数据池化测试。
  3. 数据呈现：规定了所有属性的数据应以适当格式呈现，并包括对这些数据的评估。
  4. 外推法：详细描述了在长期数据基础上，如何合理使用外推法来延长复验期或货架期。
  5. 不同存储条件下的数据评估：提供了针对室温、冷藏和冷冻条件下储存的药物物质或产品的稳定性数据评估指南。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

取自“https://lib.shilinx.com/wiki/index.php?title=%E7%A8%B3%E5%AE%9A%E6%80%A7%E6%8C%87%E5%8D%97%E9%97%AE%E7%AD%94%E8%8D%89%E6%A1%88”
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