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生产与工艺控制问答指南
出自识林
2013-09-01 FDA
15.撤销Powder Blends and Finished Dosage Units -Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment 指南的原因
原指南草案第V与第VII部分不能代表FDA当下的考虑，具体说明如下：
第VII部分(常规生产批检测方法)接受标准中，“标准的接受方法”（Standard Criteria Method）和“临界的接受方法”（Marginal Criteria Method）基于USP（U.S. Pharmacopeia，美国药典）USP<905>《制剂单位含量均匀度》附录。但USP<905>的流程和接受标准并非统计学取样计划，所以针对有限样本的检测结果不能外推到批次总体。因此，第VII部分的流程和接受标准仅能提供有限的统计学保证，保证药品批次能够满足适当的质量标准和统计质量控制标准，所以FDA不再支持指南草案的流程和接受标准用于批次放行。目前有一些标准的统计学实践（见参考文献），如果正确使用，可以帮助保证符合CGMP（Current Good Manufacturing Practices，药品生产质量管理规范）法规要求。这些实践包括21 CFR（Code of Federal Regulations，美国联邦法规） 211.110 取样和物料、产品的中控，21 CFR 211.160 一般建议 实验室控制，21 CFR 211.165 产品的检测和放行。
16.为什么FDA关注混粉取样的适当性？
cGMP要求所有取样计划应当有充分科学依据，并且取样有代表性（见211.160(b) ）。此外，证明混合 充分性的中控检验是cGMP的要求（21 CFR 211.110 21 CFR 211.110）。混粉位置间和位置内变异性是最终产品质量的关键要素，所以应当评估。药品生产企业需要使用基于科学和风险的取样方法，以保证混合的充分性，以及混粉取样在生产工艺中的恰当节点完成。取样和分析需确保混粉机不同位置的粉末不存在能影响最终产品质量的差异。传统借助粉末取样器的方法可能有缺点和限制，比如造成粉末层的扰动、粉末分层或者其他取样错误。但粉末取样器的方法保持广泛应用，并且在很多情形下提供可靠的结果。FDA鼓励企业采用更创新的方法，保证混合 的充分性（见，如PAT（Process Analytical Technology，工艺分析技术）指南）。如果生产商打算使用粉末取样器的方法，方法的可靠性应当作为分析方法开发的一部分进行评估。
17.有哪些推荐的创新的方法以保证混粉的充分性？
包括但不限于PAT实时监测和反馈控制混粉工艺，运用SPC（Statistical Process Control，统计工艺控制）工具监测混粉工艺以保持工艺处于受控状态。
如果生产商决定使用PAT或其他工艺监测和控制技术来评价混粉均一性，应提供适当的、基于科学和风险的数据和方法作为支持。例如，必须估计用PAT探针能够检测粉末的有效取样尺寸，从而论证PAT混粉监测的检查尺度。也应论证PAT探针的数量和位置。如果能建立科学合理的PAT监测和控制策略，将有助于以下评估：粉末层内不同位置间的变异性；同一位置随时间的变异性；粉末样品与单位制剂的潜在关联。
18.FDA关于成品制剂单位的中控典型取样（Stratified Sampling）的建议？
当已知总体具有若干细分的部分（即不同位置），这些部分可能有不同的质量特征，那么推荐用典型抽样的方法。FDA期望在工艺中的不同位置间不存在显著的、可能影响成品质量的差异。位置间和位置内的变异是成品质量的关键要素，应当进行评估。请参考ASTM（American Society of Testing Materials，美国材料与试验协会） E2709和ASTM E2810作为建立典型抽样接受标准的进一步指南。问答指南原文 FDA页面
必读岗位：
工作建议：
QA：确保所有生产过程符合FDA指南中关于分层取样和评估的要求。 生产：在生产过程中实施分层取样，监控关键步骤，确保产品质量。 研发：在产品开发阶段考虑分层取样策略，以确保产品一致性。 适用范围：
文件要点：
分层取样的重要性： 强调了在生产过程中，特别是在压缩/填充操作中，从具有产生极端高低测试结果潜力的特定目标位置收集代表性样品的重要性。粉末混合均匀性评估： 推荐使用广泛采样和统计分析来评估粉末混合的均匀性。生产过程控制： 提出了在常规生产中使用标准验证方法（SCM）和边际验证方法（MCM）来评估生产批次的粉末混合和成品剂量单位的一致性。验证和报告： 详细描述了验证生产标准和在申请中报告分层取样使用情况的流程。变更管理： 对于已批准产品的变更，建议在年度报告中提供变更通知，并附上相关数据和分析。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
