首页 > 资讯 > 英国 MHRA 总结新冠疫情期间临床试验经验

出自识林

2022-02-17

英国药品与医疗保健产品监管机构（MHRA）在其官方博客中回顾了在新冠大流行期间对于临床试验所学到的经验教训以及如何利用这些经验构建英国临床试验生态系统并最终使患者获益。

在大流行开始时，MHRA 指派了专门的新冠审评员，并制定了预评估试验文件的流程，因此在方案和支持文件最终确定并正式提交供监管批准之前，就可以发现和解决问题。这大大降低了试验被拒的可能性，从而可以更快地批准试验。另外，MHRA 还表示，人用药委员会专家工作组还向 MHRA 的临床试验部门提供了有关新冠申请的专家建议。这种整体方法可以确保对非新冠申请的批准过程影响最小。

MHRA 为与新冠相关的试验问题和提交设立了专用电子邮箱，由专门的评价团队轻松识别、确定优先级并解决这些问题。MHRA 表示处理了大量问询，包括对新冠试验的问询，以及对由于大流行而无法继续或面临其它挑战的试验的问询。另外，在需要时，MHRA 还提供非正式监管建议会议和更正式的科学建议。

在大流行早期，MHRA 表示致力于潜在的监管灵活性，并与行业定期召开会议，以提出问题并讨论潜在的灵活性。MHRA 表示已在既定指南中提供了许多 GCP 灵活性，例如基于风险的监控、直接寄给患者的研究用药品（IMP）、电子同意；但其中很多措施在大流行前都没有得到充分利用。

MHRA 表示，自己是世界上第一批快速发布（并不断增加）有关试验申请（包括新冠和非新冠）的指南并且在大流行期间管理试验的监管机构之一。这些指南涵盖的主题包括：

• 远程监控
• 方案偏离
• 远程访问电子健康记录（EHR）和有关暂停试验的说明
• 关于在新冠期间尽量减少对药物临床试验的实施和可靠性干扰的指南

挑战和教训

MHRA 临床试验部门挑战

临床试验部门（CTU）新冠审评员开发了新的工作方式，通过优先活动和与研究人员的密切接触，在更短的时间内评价和批准试验，同时始终保持高水平的科学和监管可靠性。这些工作方式包括：

• 分流工作
• 定期召开团队会议
• 清晰的沟通途径（内部和外部）并采用务实的工作方式

应对大流行是资源密集型的。在内部，采用增强的跨机构工作，以确保提供协调一致的决策，发展并建立关系。在外部，在不同 IT 平台的支持下，加强与学术界和工业界的沟通。这些平台有时会出现技术挑战。

CTU 还与人用药委员会专家工作组密切互动，以获得独立专家的建议，跟上有关新冠病毒的最新科学思想。审评人员还必须管理新出现的安全性数据，以及所有疫苗和治疗药（包括临床试验）在公共领域得到更广泛讨论的额外挑战。媒体和其他外部质询显著增加，CTU 必须予以回应，平衡商业敏感性，同时提供可接受的安全性概况保证。另外还需要积极听取公众和患者意见，并确保透明度是重中之重。

一些试验被暂停，一些需要改变程序，许多需要修订，这对申办人和监管机构来说都是耗时的。MHRA 表示其目标是尽可能务实并相称地维持提交实质性修改的需求。在英国，一般来说，如果试验由于大流行而停止并且没有相关的安全性问题，则不需要向 MHRA 报告。

GCP 挑战

MHRA 提出了一些非常具体的 GCP 挑战。患者不能前往就诊，研究人员被派往一线活动，所以时间和资源都是挑战。执行远程监控和远程源文件确认依赖于对源文件的访问。尽管在某些情况下可以直接远程访问医疗记录，并且可以通过屏幕共享源文件，但这会引发患者保密问题。一些文件被扫描并上传以供监察员查看，这给资源已经捉襟见肘的研究场地带来了额外的负担。

方案要求的就诊可以通过电话或视频通话进行，因此可以跟踪参与者，但如果需要参与者亲自参加检查或抽血，则可能会存在限制。一些试验使用了电子同意书：包括带有远程电子签名的完全电子化方式，或者信息是电子化的但签名是亲笔签名并发回研究场地的混合方式。许多新冠治疗药试验涉及重症患者，实施了紧急同意措施，这在使用文件、签名和感染控制方面也具有挑战性。

由于患者无法按照方案计划进行就诊，正在进行的试验必须使用不同的方法将 IMP 提供给参与者，以便他们继续治疗。在许多情况下，包括将 IMP 直接送到患者家中。这种情况必须考虑保密性，因为需要与快递公司共享姓名和地址，需要进行检查以确保 IMP 送达正确的参与者，另外还有温度监控要求。

在健康志愿者中进行的 I 期试验也需要对潜在风险进行审查。不仅仅是需要流行的志愿者，需要去诊所的工作人员，还包括研究用药品的类型。在英国，MHRA 要求所有 I 期研究的机构在进行任何试验之前确认已经进行了风险评估。考虑因素包括对于更高风险首次人体试验的最近的 ICU 收治能力，以及 IMP 的性质；例如，如果 IMP 具有免疫抑制作用，则可能会使志愿者感染新冠的风险增加。

方案偏离

随着大流行的蔓延，将对正在进行的试验中收集的数据产生重大影响。由于患者就诊限制，收集的数据较少，以及取决于数据的重要性，所有这些因素可能意味着可能无法满足试验目标。

MHRA 预期方案偏离的数量会增加，并建议采用基于风险的方法来记录方案偏离。在分析数据时，应识别、记录和考虑影响参与者安全性和结果可靠性的偏离。

因此，MHRA 建议应确定微小方案偏离，并且可以在试验级别而不是个人级别记录这些偏离。例如，试验级别的文件注释可用于记录偏离方案的远程执行参与者就诊，以及直接寄送到家的 IMP。

在执行远程监测出现数据质量问题后，MHRA 建议申办人在可以安全返回现场后以基于风险的方法进行重新监测。因此，如果对数据质量存在担忧，或者数据对试验结果的可靠性至关重要，申办人只有执行现场监测才会对数据有信心，那么申办人可能需要考虑重新监测。但在大多数情况下，MHRA 不认为需要执行重新监测。

风险适应方法

在大流行期间，申办人开始使用更灵活和相称的方法来进行试验，很大程度上是出于必要性，但这种灵活性并不新鲜，自 2011 年以来临床试验的风险适应性已成为 MHRA 监管环境的一部分。

2011 年，MHRA 制定了针对临床试验风险适应方法的指南，包括低风险试验的通知计划（例如那些被认为风险不高于正常护理标准的试验）以及与 GCP 相关的试验某些领域的风险适应机会。因此，可以考虑对这些低风险试验进行安全性报告、药物管理、文件记录和监测等方面的适应性调整，这使得研究人员能够有效地利用资源并采用相称的方法来管理试验。

2012 年，GCP 检查部门发布了 GCP 指南，扩展了这一主题，将如何进行适应的实用性贯穿整个指南，并发布了额外的指南支持该方法。

2013 年，MHRA 发布了风险评估示例；这些示例是由 MHRA GCP 检查员和临床试验部门医学审评员审查的真实评价和适应，提供了如何以相称的方式管理这些类型的试验的示例。随后在 2014 年提供了进一步的指南和远程监测示例。

2020 年，这种风险适应方法也出现在 MHRA 的新冠灵活性指南中。MHRA 表示，临床试验申办人过去一直不愿意实施这些灵活性。现在这些方法得到了更广泛的支持，包括在 OECD 指南、欧盟临床试验法规和 ICH E6 中均有反映。

GCP 检查

MHRA 表示，在大流行期间对检查方式也进行了调整。在大流行之前，MHRA 就已经开始使用基于办公室的检查作为检查过程的一部分，例如，MHRA 通常会在第一天进行远程检查，以确保可以访问需要的系统。另外，MHRA 还开展了一项完全基于办公室的集中药物警戒检查试点。

MHRA 根据新冠疫苗和治疗药重新确定了检查的优先级，仅有的现场检查是针对那些被认为对公共卫生至关重要且无法远程进行的检查。MHRA 使用视频会议、远程访问系统并使用文件共享来要求并审查文件。MHRA 表示这些方式都被证明是成功的。

MHRA 表示，“远程检查需要大量的文件审查，而与人的互动较少，对设施的审查也很有限，因为我们不能亲自到场。”另外 MHRA 还提出，“我们都喜欢的一个检查方面是非正式的问题和聊天，以及提供一般支持和传递最佳实践的机会。这通常是在中间休息或午餐时完成的，但在远程检查中就没有这样的机会。”

MHRA 在远程检查中识别了一些重大缺陷，尽管远程检查具有局限性，但已被证明非常有效。远程检查适用于重点检查，例如特定问题的跟进或纠正预防措施（CAPA）审查，或者那些以数据为导向的检查。

MHRA 指出在远程检查中也遇到了一些技术难题，包括网络连接不良、视频卡顿、某些系统响应缓慢。另外，MHRA 还受到远程检查所需系统数量的挑战，对于一个研究场地，MHRA 不得不同时访问 7 个不同的系统。

另外，远程检查所需的时间要长得多，可能不需要花费时间在旅行上，但访问、索取、审查和交叉检查文件、提出问题所花费的时间比预期要多得多。

整理：识林-蓝杉
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