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CDE 培训问答整理：《化学药品3类注册申请药学自评估报告（征求意见稿）》
出自识林
CDE 培训问答整理：《化学药品3类注册申请药学自评估报告（征求意见稿）》
2024-04-11
本文是对4月10日CDE举办的专题培训的问答整理，尽量如实呈现CDE的回复，笔者在理解的基础上调整部分措辞，同时也保留了部分口语表达。
另外注意法规具有时效性，参考本文时注意结合现行法律法规。
Q1：自评估报告用于哪种情况的注册申报，与CTD资料中M2中的药学资料的区别是什么？
A1：目前今天介绍的是（化学药品）3类注册申请的自评估报告，它就是适用于3类注册申请的申报上市。另外申请人也提到了M2资料和自评估报告的关系，它们的区别实际上在前面我介绍的时候做了一个讲解。
自评估报告是在M2资料的基础上，结合审评过程中间发现申报资料存在的问题，然后对M2资料的一个规划和细化，同时结合发补常见的问题，还有3类（药品）技术要求的一个提炼和总结，里面增加了自评估关注点和申请人自评估的内容。
另外把最后需要核定的关键质量标准以及生产工艺信息表，嵌入自评估报告中。申请人在研发过程中或者申报前就重视和认真撰写质量标准和生产工艺信息表，那么在审评的时候可以针对性地开展审评，可以提高总体效率。
可能还有申请人问M2资料和自评估报告将来是什么关系？在M2整理时，可以按照自评估报告的形式去整理。
A2：自评估报告在什么阶段提交？如何提交？是不是必须进行自评估？
Q2：自评估报告目前是试用阶段，我们欢迎大家试用，反馈意见，之后还要进行修订。
具体的品种可能涉及两种情况，第一个现在已经申报3类注册申请的品种，可能即将开展审评，或者在中心已经排队，马上审评了，鼓励大胆的试用，欢迎试用。试用之后可以申请之窗以电子资料的形式提交上来，然后同时有试用的宝贵意见时及时反馈给我们。但有一点，试用时填这份资料，你的内容和数据，尽量要和原来提交的纸质资料一样，咱们就是说讲诚信，要跟原来纸质资料保持一致。
然后第二种情况，对于正在研发和将要申报的产品，那也是鼓励去进行自评估报告的撰写和准备，将来通过什么途径提交，可能等着自评估报告将来定稿和实施之后，按照中心具体的通知和规定进行相应的提交。
是不是要必须要进行自评估？目前我们在试用，肯定是鼓励大家大胆试用，反馈意见。
Q3:自评估报告中自评估的填写思路是什么？是否为围绕自评估关注点的简单总结？
A3：自评估起草的一个初衷，为了服务大家，为了服务申请人，促进仿制药的高质量发展，那么作为这一项工作很重要的改进和举措，就是在自评估报告当中加入了自评估关注点。
我们自评估关注点来自于经过大量调研后，把一些常见的高频发补问题放进去，让大家结合自己的申报资料，结合自研产品的研发情况进行自我评估，只要大家如实的结合着去填写就可以，重点其实在于你自我评估这个部分。我们希望申请人能够结合自评估关注点，然后结合自研情况，对自研品种做一个全面的评估和总结梳理，然后去做一个相应的评估。
Q4：2.3.P.2.1.1章节，原料药如涉及分析方法验证和杂质分析是作为本章节附件提供？还是统一单独在2.3.S中提供？
A4：在起草自评估报告的过程中，我们针对这个问题也是经过反复推敲和部门的反复讨论。
后来我们还是觉得这里的原料药分析方法和杂质分析，是站在制剂企业的角度，针对原料药进行的质量研究和质量控制，制定的是内控标准。简单来说它这部分内容是为了服务制剂。比如说，是不是要增加一些（原料）没有的项目，比如微生物限度或者细菌内毒素等等，比如包括一些口服固体制剂，需不需要对原料的粒度进行一个严控等等。所以最后经过讨论，觉得把这部分内容放在P里边还是比较合适的，从全文逻辑上来看也比较通顺的，所以最后还是把它放在P.2.1这部分来体现。
至于在正文中提供还是作为附件，自评估报告本来就是一个对研究结果的概括性内容，为了保证这部分内容完整性，应该放在正文里。大家可以参照我们提供刚才讲解的一些示例，好好总结归纳，然后整合到正文里，就不要提供附件了。然后另外就是2.3.S原料的相关内容，可参见p.2.1这部分。
Q5：申报资料M1中已提供药典格式质量标准，本评估报告中也提供质量标准和分析方法，是否有必要再提供一遍药典格式质量标准?
A5：我们写评估报告时也想到了大家可能会提这个问题，在M1提交一遍，然后在自评估报告中又嵌入，大家可能觉得麻烦，但是前面原料介绍时，还有我介绍时都提到了，为什么要嵌入药典格式注册标准。
药典格式注册标准，是药品批准的重要的文件之一，但审评时发现部分申请人对药典格式的质量标准不重视，也没有规范撰写，就可能导致问题，比如说审批的时候也发现注册检验报告中有很多的注册检验的问题。
所以为了更好地服务申请人，我们将把最终需要核定的药典格式质量标准嵌入到自评估报告中，一方面提醒申请人尽早准备，并且重视规范的撰写。另一方面审评员首轮时也能结合申报资料，对质量标准进行审评和校核，及时发现问题，节省后续核定时间，也提高大家对核定时效的满意度。
Q6：原料药已经有登记号，也需要按照自评估报告就是原料自评估报告模板进行填写吗?就是说已经有登记在案的原料药。
A6：首先原料药有登记号，可能还有两种情况，第一种是登记状态是A，可以明确不用填写自评估报告。对于登记状态是I，如果与化学药品3类制剂关联，且是关联审评程序的原料药，这个是鼓励大家尽量大胆去填写自评估报告，然后也希望在填写时，如果遇到问题欢迎大家踊跃提宝贵意见。
Q7：在2.2生产里，原料药的注册生产批量应满足一批工艺验证或一批拟定商业化生产批量的制剂，简单说原料的批量要大于对应的制剂的批量。这里有两个问题，第一如果制剂是多规格，是不是应该要大于最大规格制剂对应的批量？第二个问题，对于大规格制剂，比如几百毫克规格制剂，那原料药如果一批还要大于一批制剂，实际上存在一定的难度，比如原料生产线，精制釜是500L或几百升，可能做不到很大的批量。
A7：在这个（自评估）里面讲的是一个通常情况，这位同仁说的其实是个别情况。我们这句话其实是有出处的，是来自中心发布《境外已上市境内未上市化学药品药学研究与评价技术要求（试行）》指导原则，对于通常情况下是这样考虑，对于一些很特别的情况，可能需要结合品种实际情况再综合考虑。
这个自评估的关注点是对一些共性问题和常见问题，和一般性的原则性的要求。原料的批量一般是这样要求的，但是到具体品种确实可能存在这种情况，这个时候可能就是要具体问题具体分析，然后刚才那位申请人也可以把具体品种在研情况信息总结一下，通过中心一般性（问题）咨询通道，提交给中心。中心具体的老师，他可能审过这个品种，确实具有这个特点，只要你的依据充分，道理充足，他会给你一个满意的答复意见。
Q8：关于原料药，两个小问题，一个是提到原料需要提交参比制剂用法用量的每日最大用量，然后因为与制剂关联审评，我们肯定只关联了一个制剂，但是可能参比制剂有多个剂型，所以它不同剂型的最大用量可能不同，这个时候我们是应该主要去分析关联制剂品种的最大用量，还是说不同剂型都需要进行一个平行的比对?
第二个问题，关于原料资料S.3.2的杂质部分，杂质谱分析的话，因为提到有起始物料引入和中间体引入的杂质，所以想请问老师，这一块是对这个品种整个周期，包括起始物料的杂质，中间体的杂质和原料所有的杂质做一个整体的汇总分析？还是说只对原料药中进行研究的杂质做一个汇总分析即可？
A8：第一个问题，品种概述这个部分，主要就是来帮助申请人梳理这个品种，作为一个仿制药，肯定要对品种的前因后果、前世今生了解清楚，这对后续研发是很有帮助的，就像刚才您提到一个原料药可能关联不同的制剂，或者说它的最大用量是不一样的，这种情况也很常见。
现在自评估报告原料这一部分是适用于3类制剂关联的品种，原料药目前肯定是要至少应该能够满足制剂质控的要求，所以当下你跟哪个制剂关联，那么我们就会关注你（关联的）制剂目前情况，将来你可能又跟别的制剂，或者说跟一个最大日用量更大的制剂，适应症可能不同的或者说有差异的剂型等等再去关联，可能那个时候我们又会去关注这个制剂跟你原料是否能够满足它的使用。
第二个问题，杂质分析这块从自评估报告应该可以看到，从起始原料这块就有杂质分析，中间体控制也有杂质分析。每一步因为随着反应的进程，它可能杂质谱也是不一样的。最后对于原料杂质分析，可能重点强调就是说在原料中就是最后这一步杂质的分析。
作者：向导@贰雯丶
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岗位必读说明： - 研发（R&D）：深入理解原料药和制剂的药学研究与评价技术要求，确保研发流程符合规定。
- 质量保证（QA）：掌握原料药及制剂的质量控制标准，确保质量管理体系遵循最新指南。
- 注册（Regulatory Affairs）：熟悉药学研究与评价要求，以便在药品注册过程中准确应用。
工作建议： - 研发（R&D）：依据指南要求，系统地开展原料药和制剂的药学研究，确保研发产品的质量与疗效。
- 质量保证（QA）：建立和维护与指南相符的质量标准和控制流程，进行定期审计和评估。
- 注册（Regulatory Affairs）：利用指南内容准备和提交药品注册文件，确保申报资料的合规性。
适用范围说明：
本文适用于境外已上市境内未上市的化学药品，包括化学药品3类（仿制境外原研药品）和5类（境外上市药品的境内上市申请），由国家药品监督管理局药品审评中心发布，主要面向大型药企、跨国药企以及Biotech公司。 要点总结： - 原料药技术要求：强调了原料药生产工艺的稳定性和商业化生产能力，包括起始物料选择、工艺开发、过程控制和验证。
- 制剂技术要求：明确了处方工艺、原辅包质量控制、制剂质量控制和稳定性研究的重要性，确保制剂的安全性和有效性。
- 药学研究与评价基本考虑：规定了申请人需全面了解产品特性，开展药学研究，并按照CTD格式提交资料。
- 化学药品3类与5类的特殊要求：对3类和5类药物的注册申请提出了具体药学研究与评价的技术要求。
- 质量标准与稳定性研究：要求申请人制定科学的质量标准，进行稳定性研究，并提供相应的研究资料。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA：确保口服固体制剂的生产过程符合本指南要求。
- 生产：遵循生产管理章节的指导，确保生产过程的合规性。
- 研发：在设计和选型设备时，参考本指南以确保设备符合生产需求。
- 临床：在产品实现和验证阶段，确保临床试验用药品的质量符合要求。
文件适用范围：
本文适用于口服固体制剂的化学药品，包括创新药和仿制药。适用于中国药企，包括大型药企、Biotech以及CRO和CDMO等。 文件要点总结： - 质量风险管理：强调了质量风险管理在口服固体制剂生产中的重要性，包括原则和工具的应用。
- 生产管理：明确了生产过程中的关键控制项目，如批次管理和清场管理。
- 设备要求：规定了生产设备的设计、选型、校验、清洗、维护和使用记录。
- 生产过程控制：概述了工艺设计和过程单元操作的详细要求，包括配料、粉碎、混合等。
- 物料管理：强调了物料的接收、储存、分发、退库以及检验与放行的管理。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
