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CDE人源干细胞产品非临床研究技术指导原则征求意见稿
出自识林
CDE人源干细胞产品非临床研究技术指导原则征求意见稿
2023-10-23
近年来细胞治疗产品在国内发展较快，相关企业在研发和申报中出现的问题也越来越多，CDE也相继发布了针对不同学科的指导原则。其中，2017年发布的《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》（以下简称细胞治疗产品指导原则）中对细胞治疗产品的非临床研究做出了相应的技术要求。该指导原则未区分干细胞和免疫细胞，但两者存在细胞特性差异，使得各项研究会存在一定差别。CDE相继发布了《人源性干细胞产品药学研究与评价技术指导原则》和《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》，此次发布的《人源干细胞产品非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》针对干细胞产品的非临床研究策略进行了更详细的规范和指导。
文件简介
该征求意见稿的主体结构共有三部分：概述、总体考虑、基本内容。
1. 概述描述了适用范围为人源干细胞产品是指起源于人的成体干细胞（adult stem cells，ASCs）、人胚干细胞（embryonic stem cells ， ESCs ） 和诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs），经过一系列涉及干细胞的体外操作，一般包括扩增、基因修饰、诱导分化、转（分）化等，获得的干细胞及其衍生细胞产品。
2. 总体考虑重申了干细胞产品的非临床研究要具体问题具体分析、符合GLP等基本原则，和制定非临床研究策略时的重要关注点，与细胞治疗产品指导原则中提出的关注点对比如下
本次征求意见稿在细胞治疗产品指导原则的基础上，提出了整合试验。即可以基于干细胞产品特点、相关动物/动物模型的可获得性，将某些非临床试验整合在其他试验中。例如将药代动力学试验整合到药效学试验和/或毒理学试验中。这一指导可能节省企业非临床研究的成本和时间。
3. 基本内容是本征求意见稿中的核心部分，整体上介绍了干细胞治疗产品要进行的非临床研究的内容。
而由于干细胞产品较免疫细胞产品突出的风险在于其更高的致癌性，因此指导原则着重描述了对此类产品的一般毒理学试验、成瘤性和致瘤性试验的要求和建议。
在一般毒理学试验小节，征求意见稿给出了四个毒理学研究设计要包括的内容，即动物种属选择、分组和剂量设计、给药方案、检测指标 。而此部分内容在FDA的《Guidance of Industry: Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products》也有相似描述。有两点差异可以借鉴：
（1）在FDA指南中明确“适当随机分配到每组的每种性别的足够数量的动物”。而干细胞产品指导原则（征求意见稿）在动物种属选择中只是要求“通常要用雌雄两种性别动物进行试验”，还未涉及到不同性别组的动物数量的原则。
（2）干细胞产品指导原则（征求意见稿）在剂量设计上更进一步地提出了“高剂量一般期望获得明显毒性反应的相关信息，通常为药效学最高剂量的一定倍数或拟推荐临床最高剂量的一定倍数。”
成瘤性和致瘤性试验是在本次的征求意见稿中较为新颖的说法。从文件内容看，成瘤性和致瘤性试验方法都是致癌性试验的部分。在文件对这两个概念的描述如下：
成瘤性（Tumorigenicity） 细胞接种动物后在注射部位和（或）转移部位由接种细胞本身形成肿瘤的可能性，即接种的细胞自身形成肿瘤的可能性。
致瘤性（Oncogenicity） 产品通过临床拟用途径给予受者（受试者/患者）后，导致受者形成肿瘤的可能性，即终产品促使正常细胞转变为肿瘤细胞的可能性。
而在EMA和FDA发布的非临床研究指南中的出现的概念均是Tumorigenicity，国内一般会翻译为致瘤性。相较于国外的指南文件，CDE的指导原则明确区分了对干细胞产品的致癌性的范围。传统都会关注干细胞产品自身形成畸胎瘤的风险即成瘤性，而容易忽视干细胞诱导其他细胞形成肿瘤的风险。
征求意见稿中成瘤性的风险因素也与FDA指南中的有一些差异，如下图所示
而对致癌性的非临床评价策略的要求则更为详细，并给出了一些评价成瘤性的体外试验方法的建议：核型分析（用于评估遗传稳定性）、软琼脂克隆形成试验（用于检测转化细胞）、体外细胞生长分析试验（用于评估细胞的永生化能力/程度）、数字 PCR（用于检测未分化的 iPSCs 或ESCs）等。
推荐内容
1. 对合并研究的建议
在征求意见稿中提到，安全药理学试验可结合在一般毒理学试验中；鼓励在药效学研究中伴随生物分布研究。
2. 动物源替代产品
对于行业人员在非临床研究中比较关心的用动物源替代产品代替临床拟用产品的问题，征求意见稿也出了更明确的的说明。即在当无法采用临床拟用产品进行动物试验时，可以使用，但要进行对比研究。但征求意见稿也在多处强调采用从动物源替代产品非临床试验中获得的数据进行临床转化时，存在一定的不确定性。
且在文中也同样特地指出：“成瘤性和/或致瘤性试验应采用临床拟用产品进行试验，不可采用动物源替代产品。”因此总体的意见是不可用动物源替代产品进行非临床研究。
作者：识林向导@寒星苍梧
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适用范围：
本文适用于在中国进行研发和注册申报的人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品，包括创新药和生物类似药，由Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别进行。 文件要点总结： - 伦理审查：强调干细胞相关产品临床试验必须进行充分的伦理审查，遵循国内外相关伦理标准。
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以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读与工作建议- 研发（R&D）：应深入理解临床前评估的指导原则，确保研究性细胞和基因治疗产品的研发符合FDA的期望和要求。
- 临床前研究（Preclinical Research）：必须遵循文中的临床前程序目标和设计建议，确保研究的科学性和合规性。
- 质量管理（QA）：需监督临床前研究的执行，确保所有研究活动遵循GLP和文中提及的其他原则。
- 注册（Regulatory Affairs）：负责将文中的指导原则整合到IND和BLA的申报过程中，与监管机构进行有效沟通。
文件适用范围本文适用于由美国食品药品监督管理局（FDA）的生物制品评估与研究中心（CBER）/细胞、组织和基因治疗办公室（OCTGT）审查的研究性细胞疗法、基因疗法、治疗性疫苗、异种移植以及某些生物-设备组合产品。这些产品需符合美国公共卫生服务法（PHS Act）第351节（42 U.S.C. 262）中“生物制品”的定义。 文件要点总结临床前程序目标：强调了确立生物学合理性、识别生物活性剂量水平、选择临床试验的起始剂量和给药方案等关键目标。 动物模型选择：明确了选择动物模型时需考虑的因素，如生理和解剖学的相似性、对病毒载体的易感性等。 产品交付考量：提出了在临床前研究中使用与临床试验相同或类似的产品交付方式的重要性，并强调了交付设备安全性的评估。 良好实验室规范（GLP）：指出所有临床前毒理学研究都应遵守GLP，但也承认某些情况下可能需要替代方法。 3R原则（减少、精练、替代）：鼓励在设计临床前开发计划时，采用减少、精练和替代动物使用的测试方法。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - 研发（R&D）：应密切关注药学研究、非临床研究和临床研究的具体要求，确保研发流程符合指导原则。
- 质量管理（QA）：需建立和维护与细胞治疗产品相关的质量控制和风险管理体系。
- 注册（Regulatory Affairs）：负责解读本指导原则，准备和提交符合要求的注册文件。
- 临床研究（Clinical Research）：设计临床试验方案时，应考虑受试者保护、药效学、药代动力学、剂量探索、临床有效性和安全性。
文件适用范围：
本文适用于细胞治疗产品，包括干细胞治疗、免疫细胞治疗等，主要针对人体来源的活细胞产品。适用于按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的产品，不包括血液成分、未经体外处理的造血干细胞移植等。 要点总结： - 风险控制：强调了细胞治疗产品风险控制的重要性，包括风险评估和管理方案的制定。
- 药学研究：明确了生产用材料、制备工艺、质量研究与控制、稳定性研究以及容器和密闭系统的具体技术要求。
- 非临床研究：提出了药效学、药代动力学、安全性评价等非临床研究的指导原则。
- 临床研究：包括受试者保护、药效学、药代动力学、剂量探索、临床有效性和安全性评价的要点。
- 风险管理方案：强调了风险管理的重要性，包括长期监测和随访。
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- 研发：在进行非临床安全性评价研究时，需遵守本规范，确保研究设计、实施和记录符合要求。
- 专题负责人：负责批准试验方案和变更，确保研究的执行和总结报告的准确性，符合本规范。
文件适用范围：
本文适用于为药品注册而进行的药物非临床安全性评价研究，包括化学药、生物制品、疫苗等，不包括中药。适用于创新药、仿制药、生物类似药等注册分类，由中国国家食品药品监督管理总局发布，适用于各类企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企等。 要点总结： - 规范目的与适用范围：明确了规范的目的是为了保证药物非临床安全性评价研究的质量，保障公众用药安全，并规定了适用的研究类型和相关活动。
- 组织机构与人员要求：强调了研究机构应建立完善的组织管理体系，配备合格的人员，并规定了机构负责人、质量保证部门和专题负责人的职责。
- 设施与设备标准：规定了研究机构应具备的设施条件，包括动物设施、受试物和对照品的保管设施，以及档案保管设施。
- 实验系统管理：强调了实验动物的管理应遵循动物福利原则，确保实验动物的适应性和环境条件。
- 质量保证与资料档案：明确了质量保证部门的独立性和职责，以及研究资料的归档、保存和管理要求。
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