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ECA 呼吁重构 ATMP 质量标准，引入“以患者为中心”和“标准源于设计”
出自识林
ECA 呼吁重构 ATMP 质量标准，引入“以患者为中心”和“标准源于设计”
2026-03-27
3月12日，欧洲合规学会（ECA）发布了一份关于先进治疗药品（Advanced Therapy Medicinal Products，ATMP）质量标准制定的思考性文件，探讨了在ATMP，特别是自体细胞治疗产品开发中，如何融入“以患者为中心”（patient-centricity）和“标准源于设计”（Specification by Design，SbD）的理念，并审视了现行ICH Q6B指南在适用性上面临的挑战。
ATMP诸多特性不适配传统质量控制模式
文件以大量篇幅，从各个角度论述ATMP在采用传统的质量标准制定模式（即Q6B所述“验收标准的建立和论证应依据从临床前和/或临床研究用批次中获得的数据、用于批间一致性研究的批次数据、稳定性研究数据和相关的开发阶段的数据”）时面临的诸多挑战。
例如，针对自体细胞产品的质量控制难题，文件提到：
- 起始物料异质性：每批产品的起始物料均源于不同患者，其特性差异巨大，且受年龄、治疗史、炎症或肿瘤影响，几乎无法控制。
- 起始物料数量有限：患者的特殊状况可能导致可获取的捐赠物料有限，无法满足生产要求，导致最终产量低。
- 开发材料的代表性不足：临床前开发常使用健康捐赠者的替代材料，其特性与真实患者材料存在差异。
- 非临床数据局限：针对人类特异性靶点或通路的免疫产品可能缺乏来自动物模型的有效性数据，无法推导确保产品有效性的属性特征。
- 临床剂量探索的伦理限制：若患者治疗选择有限，在临床试验中探索最低有效剂量可能不符合伦理，导致无法全面探索产品的有效剂量范围。
文件还涉及其他ATMP的质量控制挑战，因篇幅原因，不再赘述。文件也提及EMA和PIC/S的GMP为超标（OOS）ATMP批次的临床使用留有特别路径（见识林此前报道）。我国和FDA暂无此类政策。
使用OOS批次并非常态，那么Q6B该怎么改？
文件指出，现行的ICH Q6B指南制定于1999年，其适用范围并未充分涵盖ATMP，甚至在部分条款中明确排除了细胞和基因治疗产品。
针对ATMP开发中的具体难点，文件建议未来的修订版指南应更具灵活性：
- 对于某些患者个体化ATMP，建立参考标准品（特别是用于效力测定的）可能不可行，应允许使用替代方法。
- 因时间或物料限制而无法对个体化ATMP进行完整的效力测定法验证时，应允许采用平台方法验证等替代策略。
- 在评估生物活性时，临床证据和患者偏好数据可能比基于替代标志物的体外效力测试更能指导产品开发，满足患者需求。
- 对于自体细胞产品，可能需要探索全新的方法，并非必须包含细胞计数，也无需设定严格的可接受范围。
- 在定义SbD时，应考虑纳入临床经验、患者体验与偏好、已有知识以及数字化模型数据，将技术能力与患者需求相结合，这尤其适用于因患者特异性（如起始物料或靶点差异）而导致批次间高度变异的个体化产品。
识林-实木
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【文件概要】
该文件探讨了先进治疗医药产品（ATMPs）的规格制定问题，特别关注患者中心性原则的应用。ATMPs（包括自体细胞治疗产品、基因治疗产品和组织工程产品）因患者来源的起始材料高度可变、制造工艺复杂且作用机制不明确，导致传统基于制造能力的规格设定方法面临挑战。文件指出，当前ICH Q6B指南主要依赖临床前/临床批次数据设定接受标准，但该方法对ATMPs适用性有限，尤其是自体产品因患者个体差异可能导致不必要的规格外（OOS）结果。文件提出“以患者为中心的规格设计”概念，建议整合临床经验、患者偏好和数字建模数据，以弥补制造数据不足，确保产品安全性和疗效。同时，文件呼吁将ATMPs纳入ICH Q6B修订范围，并允许替代方法（如替代参数、平台验证）用于患者个体化产品的效力测定。 【适用范围】
本文适用于开发或生产ATMPs（包括自体细胞治疗产品、基因治疗产品、组织工程产品及病毒/非病毒载体）的企业，涵盖Biotech、大型药企及CDMO。内容基于欧洲合规学会（ECA）ATMP专家组的立场，主要参考欧盟及ICH框架，但部分建议可能适用于其他监管区域（如美国）。 【影响评估】
本文挑战了传统规格设定范式，可能推动监管机构对ATMPs接受标准的灵活性调整。企业需重新评估现有规格策略，尤其是自体产品，可能减少因OOS导致的重复取材风险，但需平衡患者需求与监管合规性。长期看，若患者中心性原则被广泛采纳，将降低开发成本并加速产品上市。 【实施建议】 - 必读岗位：
- 注册：关注ICH Q6B修订动态，推动患者中心性数据纳入申报资料。
- CMC：重新评估规格参数（如细胞计数）的临床相关性，探索替代效力测定方法。
- 临床：系统收集患者体验数据（如治疗疼痛、疗效主观评价），为规格设计提供依据。
- QA：修订OOS处理流程，纳入患者风险评估机制，参考EU GMP Part IV特殊情形条款。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读：ICH_Q6B_Specifications_Test_Procedures_and_Acceptance_Criteria_for_Biotechnological/Biological_Products 适用岗位（必读）： - QA（质量保证）
- 生物技术产品开发
- 注册事务
- 生物制品生产
工作建议： - QA：确保所有测试程序和接受标准与ICH Q6B指南保持一致。
- 生物技术产品开发：在产品开发过程中，根据本指南对产品特性进行充分表征。
- 注册事务：在提交注册文件时，包含符合ICH Q6B要求的详细规格说明。
- 生物制品生产：在生产过程中应用本指南中的标准操作程序和接受标准。
文件适用范围：
本文适用于生物技术产品，包括重组或非重组细胞培养表达系统生产的蛋白质和多肽。适用于欧盟、日本、美国、加拿大和瑞士等地区的注册和生产。主要针对大型药企和跨国药企的生物技术产品。 文件要点总结： 产品特性表征：强调了对生物技术/生物产品进行彻底的物理化学、生物学活性、免疫化学特性、纯度、杂质和污染物的表征，以建立相关的规格标准。 分析方法考量：明确了参考标准和材料的重要性，以及分析程序验证的必要性，以确保测试结果的准确性和一致性。 过程控制：提出了对生产过程的严格控制要求，包括对原料、辅料规格的评估，以及中间过程接受标准和行动限制的设定。 药典规格：指出药典包含的测试程序和接受标准应作为评估药品物质或药品的一部分。 规格的合理性：强调了规格设定应基于临床前和临床研究数据、生产一致性数据以及稳定性研究数据，并与制造过程和分析程序紧密相关。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读：PIC/S GMP Guide 适用岗位（必读）： - QA：确保质量管理体系与PIC/S GMP指南保持一致。
- 注册：了解注册要求与PIC/S GMP指南的关联，确保合规性。
- 生产：遵循GMP生产指南，确保生产过程符合标准。
工作建议： - QA：定期审查和更新内部质量文件，以符合PIC/S GMP的最新要求。
- 注册：在注册文件中明确指出如何满足PIC/S GMP指南的具体要求。
- 生产：培训员工，确保他们理解并能够执行PIC/S GMP指南中的规定。
适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗、中药等多种药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类，由PIC/S发布，适用于跨国药企、大型药企、Biotech、CRO和CDMO等各类企业。 要点总结： - 更新与生效日期：强调了多个更新文件的发布与生效日期，确保企业能够及时更新操作流程。
- 与欧盟GMP一致性：特别指出Part I中的变化与欧盟GMP通则的一致性，提示企业注意国际合规性。
- 附录17变更：明确了附录17中Parametric release向Real time release testing and Parametric release的转变，与欧盟现行草案版本一致。
- 利益相关者咨询：提及了对附件2的咨询过程，强调了与利益相关者的沟通和透明度。
- 附录的广泛性：涵盖了从无菌药品到计算机化系统等多个方面的生产和质量控制要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读：欧盟GMP 适用岗位（必读）： - QA：确保质量体系符合GMP要求，监控文件管理及生产过程。
- 生产：遵循GMP规定，保证生产过程的合规性。
- 研发：在药品开发阶段考虑GMP要求，确保可生产性。
- 注册：了解GMP对药品注册的影响，准备相关文件。
- 药物警戒：监控药品安全性，确保符合GMP对药品监控的要求。
适用范围：
本文适用于欧盟地区内所有类型的药品生产，包括化学药、生物制品、疫苗、中药等，以及原料药和生物类似药等注册分类。适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。 要点总结： - 制药质量体系（Chapter 1）： 强调建立和维护全面的制药质量体系，确保产品质量和合规性。
- 人员（Chapter 2）： 规定了人员资质、培训和卫生要求，以保证生产过程的人员符合性。
- 厂房设施与设备（Chapter 3）： 明确了生产环境和设备的GMP要求，以防止交叉污染和保证生产条件。
- 文件管理（Chapter 4）： 规定了文件的编写、审核、批准和存档要求，确保生产和质量控制的可追溯性。
- 无菌药品生产（Annex 1）： 更新了无菌药品生产的GMP要求，包括对特定条款的实施期限的调整。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
