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EMA 简化先进治疗药品 OOS 批次使用
出自识林
EMA 简化先进治疗药品 OOS 批次使用
2026-03-18
3月3日，EMA发布更新版《已获批的基于细胞/组织的先进治疗药品的超标批次使用问答》，该文件基于2019年6月版本修订。
文件以五个问答形式，明确了已获批上市先进治疗药品（ATMP）在发生超标（OOS）批次时的使用条件、通知程序、记录保存及患者告知等环节的具体要求。主要更新是简化向EMA的报告要求，将更多的监管和伦理审查责任转移到了地方监管机构、医院伦理委员会和主治医师。
EMA为临床使用OOS批次ATMP设定细节要求
关于OOS批次在何种情况下可以使用，文件指出，依据EU ATMP GMP第11.5节规定的特殊情况，为避免对患者造成直接重大危害，可考虑使用不符合上市许可质量标准的基于细胞/组织的ATMP。但OOS批次供应必须满足该指南第11.5节设定的条件，具体包括生产商需向主治医师提供风险评估，且主治医师在考虑患者具体状况及生产商提供的风险评估后，提出使用该批次产品的请求。
关于OOS批次的通报对象与时限，文件明确，当发现OOS批次时，上市许可持有人（MAH）、生产商或进口商应优先立即通知主治医师并进行风险评估。若欧盟境内患者使用了OOS批次，应向监管机构（即负责授予许可的主管当局）报告。在主治医师要求供应产品后，MAH、生产商或进口商应在48小时内通知监管机构。本次主要更新在于，不再要求相关主体立即向EMA报告，改为每六个月向EMA提交一份定期审核报告，作为质量缺陷报告提交。
EMA还明确，尽管质量受权人（QP）无法认定OOS批次，但其仍需确保已完成对该批次的核查。OOS批次进入欧盟应遵循标准进口程序。生产或进口场地至少应保存产品生产、检测、运输、储存的全部详细记录、主治医师的使用请求及MAH或生产商提供的风险分析。OOS结果调查及相关产品质量潜在影响风险评估记录也需备查。MAH的药物警戒报告义务或对接受ATMP患者进行随访的特定附加义务（如登记），同样适用于OOS批次。
患者应被告知其将接受的是OOS批次ATMP。但EMA强调，告知患者不等于将任何责任转移给患者，也不能免除MAH或生产商的责任。
FDA在临床阶段有类似机制，我国法规要求严格按批准标准放行
德国生物科技公司Immatics首席医疗官Cedrik Britten向Pinksheet指出，在美国，只要治疗医生和患者已充分知情并同意使用该产品，即使检测结果异常（例如载体拷贝数10.5，超出≤10的标准），相关的治疗方案也往往能在24小时内获批用于临床试验。病毒载体拷贝数是一项关键的质量属性，直接影响治疗时的基因表达水平。如果载体拷贝数过高，发生插入突变的风险就会随之增加，这有可能导致患者罹患癌症。
我国未设立此类路径。国家局核查中心在两次征求意见后，于2022年10月定稿《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》，删去了2019年征求意见稿中的“有条件放行”条款，明确要求：
“细胞产品放行前应当开展质量检验并符合要求，放行前的质量评价应当确认每批产品的信息完整、正确且可追溯，否则不得放行。”
各地也照此执行，如上海市局2024年8月发布的《上海市自体嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）监督管理规定》：
“第十一条（放行要求） 持有人和生产企业进行细胞治疗药品生产放行和上市放行时，应当核对供者材料和细胞治疗药品的一致性，审查所有相关的原始数据、工艺过程记录、环境监测及检验过程记录，以及供者材料采集、运输过程、验收及储存等记录。当确认药品生产符合工艺规程和质量标准时，方可作出药品上市放行决定。”
识林-实木
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岗位必读建议： - QA（质量保证）：应深入理解本指南以确保生产质量管理符合规定。
- 生产管理：需根据指南细化生产操作流程，确保合规性。
- 研发：在细胞治疗产品的研发阶段即考虑生产质量管理要求。
- 临床：了解生产质量管理对临床应用的影响，确保产品安全有效。
文件适用范围：
本文适用于中国批准上市的细胞治疗产品，包括经过体外操作的人源活细胞产品，不包括血液成分、已有规定的移植用造血干细胞等。适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。 文件要点总结： - 生产质量管理特殊性：强调了细胞治疗产品生产过程中的生物安全、个体化差异、无法终端灭菌等特点。
- 风险评估与控制：要求企业对生产全过程进行风险评估，并制定风险控制策略。
- 供者材料管理：明确了供者筛查、材料接收、质量评价等要求，强调了供者材料的合法性和安全性。
- 生产环境与设备要求：规定了生产区域的隔离、洁净度级别和设备的密闭性等要求。
- 产品质量管理：包括留样、放行前质量检验、批记录保存及应急处理规程等。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 【文件概要】
该文件针对已获批基于细胞/组织的先进治疗产品（ATMPs）的超标批次（OOS）使用问题，提出五方面问答。文件明确OOS批次仅可在符合《ATMPs GMP指南》第11.5条规定的特殊情况下使用，即当患者面临直接重大危害且治疗医师在评估制造商提供的风险分析后提出请求时。制造商需主导OOS原因调查及风险评估，若涉及多方实体（制造商、进口商、上市许可持有人MAH），需书面约定职责分工。MAH/制造商/进口商需在发现OOS批次后立即通知治疗医师及欧盟监管机构（Supervisory Authority），并在48小时内提交正式报告，同时需定期每6个月向EMA提交OOS批次的质量缺陷报告，以评估工艺一致性及标准适用性。文件强调OOS批次不豁免制造商/进口商的GMP义务（如记录保存、标准进口程序）和MAH的药物警戒义务，患者需以通俗语言被告知OOS批次的使用信息，但相关责任仍由MAH及制造商承担。 【适用范围】
本文适用于欧盟范围内已获批的基于细胞/组织的先进治疗产品（ATMPs），涉及制造商、进口商、MAH等实体，不区分企业规模或类型（如Biotech、跨国药企）。文件由欧洲药品管理局（EMA）发布，主要约束在欧盟市场运营的相关方。 【影响评估】
本文对ATMP相关企业提出严格的OOS批次管理要求，需建立跨部门协作机制（如风险分析、监管报告流程），可能增加合规成本。但通过明确例外情形及报告路径，为紧急使用OOS批次提供法律依据，降低临床中断风险。长期看，定期审查要求可能推动工艺优化。 【实施建议】 - 必读岗位：
- QA/生产： 需确保OOS批次调查、记录保存及风险分析符合GMP指南第11.5条，制定与治疗医师的沟通流程。
- 注册/合规： 负责48小时内向监管机构报告OOS事件，协调半年期质量缺陷报告提交至EMA。
- PV（药物警戒）： 维持OOS批次的药物警戒义务，确保患者随访数据录入注册系统。
- 法规事务： 审核多方协议（制造商/进口商/MAH）的职责条款，监督国家法规差异下的患者告知内容。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - QA（质量保证部门）：必读。负责确保所有生产活动符合GMP要求，并监督质量体系的实施。
- 生产（Production）：必读。需要遵循指南中的GMP要求，特别是在人员、环境和设备方面的规定。
- 研发（R&D）：必读。在开发ATMPs时，必须遵守指南中的GMP要求，尤其是在风险评估和产品质量方面。
- 注册（Registration）：必读。需要了解GMP指南，以确保注册文件和市场授权产品符合GMP标准。
- 质量控制（QC）：必读。负责执行质量控制测试，并确保所有测试符合GMP要求。
工作建议： - QA：制定和更新内部SOPs以符合GMP指南，监控生产过程以确保合规性，并提供员工培训。
- 生产：确保生产环境、设备和人员符合GMP要求，特别是在无菌操作和交叉污染控制方面。
- 研发：在产品开发阶段就考虑GMP要求，特别是在原材料选择和生产工艺设计方面。
- 注册：确保所有注册文件和市场授权产品符合GMP指南，特别是在产品规格和生产过程描述方面。
- 质量控制：根据GMP指南制定和执行质量控制测试，确保所有测试结果准确记录并符合规定标准。
适用范围：
本文适用于欧洲经济区内的先进治疗药物产品（ATMPs），包括基因治疗产品、体细胞治疗产品和组织工程产品。适用于已获得市场授权的ATMPs和用于临床试验的ATMPs。适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。 要点总结： - GMP合规性：强调所有获得市场授权的ATMPs必须遵守GMP，临床试验用ATMPs也必须符合GMP。
- 风险评估方法：明确ATMP制造商需应用基于风险的方法，以确保产品质量、安全和效果。
- 人员和培训：强调人员培训的重要性，包括GMP原则和特定于ATMPs的生产、测试和可追溯性要求。
- 环境和设施：详细规定了生产区域的设计和建设要求，包括无菌环境和环境监控。
- 文档和记录：要求建立充分的文档系统，确保材料、中间产品和最终产品的适当规范，并保持适当的记录。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：必读。应确保所有生产活动符合GMP要求，监控生产过程，保证产品质量。
- 生产（Production）：必读。应根据GMP要求组织生产活动，确保生产过程的规范性。
- 注册（Regulatory Affairs）：必读。需熟悉GMP规范，以确保注册文件和申报材料的合规性。
- 研发（R&D）：参考。在产品开发阶段考虑GMP要求，为后续生产打下基础。
- 临床（Clinical）：参考。了解GMP对临床试验用药品的特殊要求，确保临床试验的合规性。
文件适用范围：
本文适用于在中国境内从事化学药品、生物制品、疫苗、中药等各类药品生产的企业，包括原料药、制剂等不同注册分类，以及Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等不同企业类别。 要点总结： - 生产许可管理：强调了药品生产许可的申请条件、审查流程和变更要求，确保企业生产活动合法合规。
- 质量管理规范：要求企业遵守药品生产质量管理规范，确保生产全过程信息真实、准确、完整和可追溯。
- 监督检查：明确了药品监督管理部门的监督检查职责，包括检查频次、内容和程序，强化风险管理和全程管控。
- 法律责任：规定了违反药品生产监督管理办法的法律后果，包括对违规企业和个人的处罚措施。
- 信息公开与报告：要求企业公开生产许可信息，及时报告药品生产、销售、不良反应监测等信息，增强透明度和公众知情权。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
