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EMA 发布思考性文件，推动灵长类动物试验替代
出自识林
EMA 发布思考性文件，推动灵长类动物试验替代
2025-11-06
EMA于10月23日发布了《关于人用药安全性试验中的非人灵长类动物及3R原则实施的机会的思考性文件》，旨在反思非人灵长类动物（NHP）在人用药非临床安全性评估中的当前使用情况，以及减少或避免使用NHP的当前和未来机会。
该文件首先介绍了NHP在安全性试验中的背景和监管框架，强调欧盟法规和全球指南对NHP使用的限制。随后文件讨论了在非临床安全性评估中使用NHP的必要性，以及如何通过证据权重（WoE）方法和非动物替代方法减少对NHP的依赖。此外，文件还针对不同类型药物（如小分子药物、生物制品、疫苗、先进治疗药物等）提出了具体的NHP使用考量，并探讨了NHP研究设计和试验策略的优化。
欧盟指令2010/63/EU  明确指出，NHP仅允许用于转化和应用研究或监管相关研究试验，且需科学证明无法通过其他物种实现试验目的时将其作为最后手段（last resort），使用数量还应限制在最低必要水平。
除了动物伦理，这其中也有科学和现实的考量。文件称，在某些情况下，使用NHP可能无法为人类提供可靠的危害或风险识别，或者其结果可能难以转化为科学可靠的结论。文件还提到，新冠疫情期间，NHP短缺问题进一步加剧，导致创新药物的获取延迟、非法交易增加、研发成本上升以及公共卫生问题。
证据权重（WoE）方法
除了介绍一些具体方法供参考，文件提醒药企重点关注NHP使用的灵活性和WoE。基于非动物方法和其他可用信息构建的WoE可用于证明偏离一般指南（即减少NHP使用）的合理性。
WoE可以整合药物的药理学特性、药理学靶点的作用、药物特异性和药代动力学（PK）数据以及现有的非临床或临床数据。在某些情况下，还可以考虑其他因素，如采用临床风险缓解策略，或评估在选定物种中进行研究的可行性。对于具有高选择性和特异性的药物，可考虑与相同靶点药品相关的现有数据。对于具有相似结构特征的物质则可以考虑使用交叉参照方法（read-across）。
一些WoE方法已在国际指南中实施，如 ICH的S5、S6、S8、S9和S11。根据ICH S5（R3），在证明分子将在发育和生殖毒性（DART）研究中引起畸形和胚胎-胎儿致死性（MEFL）的背景下，可以接受WoE方法并避免使用NHP的体内DART研究。ICH S11已实施标准化的WoE模型，以证明是否需要进行幼年动物毒性研究。
对药企应用新方法（NAM）提供建议
文件指出，现有的指导文件已提供了多种3R（即，减少、优化、替代）原则的实施机会，EMA鼓励申请人充分利用现有指南减少对NHP的依赖。
此外，对于尚未在监管指南中涉及的NAM，EMA建议药品和检测开发人员积极参与EMA的创新工作组（ITF）简报会议、自愿数据提交（VDS）以及科学或资格认证建议程序，以推动这些方法的接受和应用。在考虑非临床安全性研究中使用NHP时，EMA建议申请人尽早与监管机构沟通寻求监管协调，尤其是在探索ICH指南范围内或范围外的3R方法时。
尽管完全替代NHP的使用仍面临挑战，但EMA在文件中表现出相当的信心，称有越来越多的证据表明通过现有指南中提及的替代试验策略替代NHP是可行的，并且可以与当前的监管标准保持一致。
自FDA于4月份宣布将从单克隆抗体药物入手试点减免动物试验，识林多次跟进报道这项全球药监均在着手的监管变革。EMA这份思考性文件意味着又一次进展。巧合的是，也是在10月底，日本PMDA发布两份早期考虑文件（日语版），分别探讨非临床安全性评价中WoE方法和生物制品中猴生殖发育毒性试验替代的WoE方法。
识林-实木
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【文件概要】
该思考性文件探讨人用药安全性试验中非人灵长类动物（NHP）的使用现状及实施3R原则（替代、减少、优化）的机会。文件基于欧盟法规（如2010/63/EU）和全球指南（如ICH S5/S6/S9），提出NHP应作为非临床安全性研究的最后选择，并需科学论证其必要性。指南强调通过权重证据（WoE）策略整合药理特性、靶点数据及非动物方法（如体外模型、器官芯片、AI工具）以替代NHP研究，尤其在重复剂量毒性（RDT）和发育生殖毒性（DART）领域。针对不同药品类型（小分子、生物制品、疫苗、ATMPs），文件提供具体建议：单抗可豁免长期NHP研究；疫苗优先选择非NHP物种；基因治疗产品需基于载体特性评估NHP必要性。此外，文件建议通过虚拟对照组（VCG）减少动物数量，并鼓励企业早期与EMA沟通创新方法的监管接受路径。 【适用范围】
本文适用于欧盟范围内化学药、生物制品（含单抗、ADC）、疫苗及先进疗法（ATMPs）的非临床安全性评估，主要面向大型药企、Biotech及CRO/CDMO企业。 【影响评估】
本文将推动企业减少NHP依赖，加速非动物方法的监管采纳，可能缩短研发周期并降低成本，但需投入资源验证替代方法的科学合理性。 【实施建议】 - 必读岗位：
- 非临床（毒理）： 评估WoE策略可行性，优先采用转基因模型或体外方法替代NHP。
- 注册： 与监管机构早期沟通NHP豁免方案，确保数据符合ICH及EMA指南。
- 研发（生物制品/ATMPs）： 设计靶点特异性研究时，整合非动物数据支持物种选择。
- QA： 审核替代方法的GLP合规性，确保历史对照数据可支持VCG应用。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - 临床前研究岗位：深入理解生殖和发育毒性研究的设计和评估，以确保研究符合国际标准。
- 临床研究岗位：了解药品可能的生殖和发育毒性，以评估临床试验中的风险。
- 药品注册岗位：掌握文件要点，以便在药品注册过程中准确呈现相关研究数据。
- 药品安全岗位：监控和评估药品的生殖和发育毒性，以确保药品安全。
文件适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗等各类药品的生殖和发育毒性评估，包括创新药、仿制药、生物类似药等注册分类，由国际药品协调会（ICH）发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等各类企业。 文件要点总结： - 生殖和发育毒性研究目的：旨在评估药物对哺乳动物生殖相关的人类风险影响，涵盖从受孕到性成熟的整个生命周期。
- 研究设计：推荐使用一种或多种体内研究来评估药物的潜在生殖和发育风险，包括生育力和早期胚胎发育（FEED）、胚胎-胎儿发育（EFD）和出生前及出生后发育（PPND）研究。
- 剂量选择：剂量选择应基于毒性终点、系统暴露饱和度、暴露边际或最大可行剂量（MFD）等标准。
- 风险评估：结合所有可用的药理学、毒理学、药代动力学和毒代动力学数据，评估药物对人类生殖的潜在风险。
- 替代试验：在特定情况下，可使用经过验证的替代试验来预测药物的胚胎-胎儿致死性（MEFL），并支持风险评估。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
