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FDA 研究综述 AAV 基因治疗免疫反应的性别差异
出自识林
FDA 研究综述 AAV 基因治疗免疫反应的性别差异
2025-11-05
FDA CBER的研究人员在9月发表综述文章《AAV 基因治疗的免疫反应中性别差异是否会影响安全性和有效性？现有认知的综述》，系统探讨了性别差异对腺相关病毒（AAV）基因治疗免疫原性的潜在影响。
截至2024年底，FDA已批准7款AAV基因疗法。尽管AAV载体在基因治疗中展现出巨大潜力，其免疫原性问题仍不容忽视。性别作为生物学变量在病毒免疫应答中具有重要作用，但在AAV基因治疗中的影响尚未被充分研究。这份FDA官方的研究文献有独特参考价值，现编译主要内容如下。
AAV载体曾被认为免疫原性较低，但过去20年的临床与临床前数据表明，其可引发眼、脑、肝脏等多组织炎症，导致严重不良事件。该免疫反应涉及先天与适应性免疫系统，包括B细胞与CD8+ T细胞的激活。先天免疫通过模式识别受体识别AAV衣壳和基因组，激活MyD88信号通路，进而引发炎症及适应性免疫。CD4+ T细胞在反应中亦起关键作用，其激活是CD8+ T细胞及抗AAV抗体反应的前提。补体激活与预存抗AAV抗体也参与其中，具体机制尚不明确。
动物模型研究显示，性别差异在AAV基因治疗中具有显著影响。研究发现，雌性小鼠的转基因表达低于雄性小鼠，基因持久性也比雄性小鼠短，而这些影响在卵巢切除并用雄激素治疗的小鼠中得到逆转，表明性激素可能对其产生影响。此外，老年雌性小鼠在眼部AAV治疗后表现出更显著的微胶质细胞激活和视网膜退行性变化，提示性别和年龄可能共同影响AAV诱导的炎症性视网膜损伤风险。这些研究结果为理解性别差异在AAV基因治疗中的作用提供了重要依据。
鉴于AAV免疫反应的复杂性，文章进一步从预存免疫、先天免疫和适应性免疫三个层面，系统分析了性别差异可能产生的影响。
预存免疫力的性别差异
AAV载体的预存免疫会影响患者资格、载体选择、剂量和治疗效果。约30% - 60%的人群存在抗AAV抗体，其流行率受检测方法、血清型、地域、种族和年龄等因素影响。女性对病毒感染的体液免疫反应更强，抗体滴度更高，持续时间更长，这在AAV基因治疗中也得到证实。女性的抗AAV抗体滴度和中和活性更高，可能影响治疗效果并引发更强的炎症反应。
先天免疫反应的性别差异
先天免疫反应性别差异可能归因于：
- Toll样受体（TLR）识别：女性在TLR信号通路中表现出更高的炎症和抗病毒基因表达，如更高的TLR7表达和更强的IFN-α反应。性激素（如雌激素和睾酮）通过调节TLR和补体系统的活性，影响免疫反应。
- 补体激活：女性相关的经典途径成分（如C1q、C2）水平较高，男性替代途径活性更强，性激素可能通过调节补体成分影响免疫反应。
- 参与AAV免疫原性的关键先天免疫细胞：女性的单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞表现出更强的炎症反应和抗原呈递能力，而男性的NK细胞活性更高。性激素通过调节这些细胞的功能，影响对病毒和疫苗的免疫反应。这些差异可能对AAV基因治疗的免疫反应产生影响。
适应性免疫反应的性别差异
女性的先天免疫反应更强，通常导致适应性免疫反应也更显著。研究显示，女性在病毒感染和疫苗接种中表现出更强的免疫反应，尤其是B细胞和T细胞的激活。女性表现出CD4+ T细胞的偏好，以Th2反应为主，B细胞活化与抗体分泌能力更强；而男性则以Th1反应为主，且调节性T细胞（Treg）活性更高。雌激素可促进Th2反应、Treg的扩增以及B细胞的增殖和抗体分泌，而雄激素则倾向于抑制T细胞和B细胞的活性。这些性别差异对自身免疫疾病的发生和AAV基因治疗的免疫反应可能有重要影响。
FDA研究人员认为，目前关于性别对AAV载体免疫反应影响的临床数据仍显不足，有待加强研究。现有基因疗法多应用于儿童或男性患者，但已观察到不同性别之间免疫反应存在差异。研究建议，相关产品申办者需深入探索性激素如何调节对AAV的免疫反应，以优化治疗方案，特别是在激素水平波动的女性人群中降低免疫风险、提升疗效。
识林-梓
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