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FDA 定稿治疗性蛋白质的药物相互作用评价指南
出自识林
2023-06-08
美国 FDA 于 6 月 2 日发布了《治疗性蛋白质的药物相互作用评估》的定稿指南，协助申办人决定是否对研究性新药申请（IND）和生物制品许可申请（BLA）的治疗性蛋白质进行药物-药物相互作用研究。
定稿指南对 2020 年 8 月发布的早期指南草案进行了细微修订。FDA 表示，“随着市场持续增长和治疗性蛋白质临床使用的增加，了解这些产品的药物-药物相互作用（DDI）的性质和潜力非常重要。”治疗性蛋白质包括纯化的单克隆抗体、细胞因子和酶。FDA 指出，疫苗、过敏性产品以及细胞和基因治疗产品不在指南范围之内，尽管许多一般性原则可以应用于这些产品。
定稿版本删除了关于抗体药物偶联物（ADC）的 DDI 研究部分；取而代之的是，FDA 推荐申办人参考 2022 年 2 月关于 ADC 临床药理学注意事项的指南草案，其中涉及 DDI 方面的信息。
定稿指南还指出，如果申办人认定治疗性蛋白质的 DDI 潜力低，并提供不进行这些研究的理由，则应咨询相关审评部门。
定稿指南包含一个新的部分 — 建议基于生理学 PK（PBPK）建模研究来评价治疗性蛋白质的 DDI 潜力。这种建模“在理解 DDI 的潜在机制方面可能有意义。”FDA 建议申办人查阅其 2020年发布的 PBPK 建模指南以获取更多信息。
指南强调了在某些情况下评价 DDI 对于一些治疗性蛋白质（例如，促炎细胞因子，包括聚乙二醇干扰素）是必要的。指南指出，聚乙二醇干扰素可以“下调细胞色素 P450（CYP）酶（例如，blinatumomab）的表达，从而降低作为 CYP 底物的药物的代谢并增加其暴露水平。”
申办人应对不被视为促炎细胞因子的治疗性蛋白质进行 DDI，例如影响人体生理过程的治疗性蛋白（例如胰高血糖素样肽-1（GLP=1））受体激动剂。这些治疗性蛋白包括度拉糖肽和白谷肽，它们会导致胃排空并“改变共同给药药物的药代动力学特征。”
另外，免疫抑制剂与治疗性蛋白质同时给药，其药代动力学受免疫原性影响（例如，甲氨蝶呤对阿达木单抗的清除率）。在这种情况下，应评估其他药物影响治疗性蛋白质的可能性。这种类型的 DDI 评估难以前瞻性设计，因此，描述性分析通常被认为是充分的。
指南还涵盖了不同类型的 DDI 评价，例如体外和动物研究、专门的临床研究、群体药代动力学（PK）建模或嵌套 DDI 研究以及其它建模方法。
作者：识林-椒
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