首页 > 资讯 > FDA 发布针对治疗性蛋白质的药物相互作用指南草案

出自识林

2020-08-13

美国 FDA 于 8 月 7 日发布新指南草案《治疗性蛋白质的药物与药物相互作用评估》，通过提供一种系统的、基于风险的方法，帮助研究用新药申请（IND）的申办人、生物制品许可申请（BLA）的申请人确定对于治疗性蛋白质进行药物-药物相互作用（DDI）研究的需求。

指南草案由药品审评与研究中心（CDER）和生物制品审评与研究中心（CBER）联合发布，涵盖了许可用作治疗性生物制品的治疗性蛋白质。但 FDA 指出，一般性的概念也可能适用于其它生物制品，包括受 CBER 监管的生物制品，例如，细胞和基因疗法。

在考虑潜在的药物-药物相互作用时，申办人应考虑治疗性蛋白质（TP）之间或 TP 与小分子之间 DDI 的潜在机制。尤其是，本身就是炎症性细胞因子的 TP（指南草案中以聚乙二醇干扰素为例）可能导致细胞色素 P450（CYP）酶的下调。这会增加通过该代谢途径的药物的暴露水平，因为它们的 CYP 代谢会降低。相反，细胞因子抑制剂可增强 CYP 表达并减少作为 CYP 底物的药物的暴露。对于促炎性细胞因子，“申办人应确定细胞因子水平增加的时间进程和程度，以帮助确定是否需要进行 DDI 研究、研究设计以及必要时采取适当的缓解措施。”

如果申办人认为调节促炎细胞因子的 TP 的临床上显著的 DDI 可能很小，申办人可以提出不提供相应标签语言的理由。FDA 表示，理由应包括 TP 药物影响的程度，在适应症人群中 CYP 底物的暴露水平如何变化，在其它药物或在相同药物其它至少与所寻求的适应症具有一样大的炎症负担的疾病状态下观察到的作用。

指南草案指出，应在几种情况下考虑对与促炎细胞因子无关机制的 DDI 评估。这些情况包括 TP 对生理的影响可能会改变共同给药药物的药代动力学，或者共同给药会影响 TP 靶标的情况。当联合用药影响新生儿 Fc 受体（FcRn）功能时，也应考虑 DDI 评估。

应考虑 DDI 的另一种情况是， TP 与免疫抑制药物（例如，甲氨蝶呤）合用，如果 TP 的药代动力学受免疫原性影响。在所有这些情况下，指南文件提供了关于在 DDI 中，何时应将 TP 评估为“肇事者”，何时应将 TP 评估为“受害者”的指南。

指南还回顾了抗体-药物偶联物（ADC）的注意事项，并就如何在全身暴露方面评估偶联物的小分子药物成分提供了说明。“在许多情况下，全身浓度可能太低而无法充当肇事者。可能有必要将小分子成分（作为 ADC 使用）作为受害药物评估。”

指南草案建议尽早与 FDA 磋商，以完善是否进行研究，以及什么情况下体外或动物研究可补充（但不太可能取代）临床研究：“申办人应在开发初期考虑其产品的 DDI 风险并在与 FDA 举行的里程碑会议上总结 DDI 计划。在这些会议上，潜在的讨论主题包括对研究用药物的 DDI 评估的需求、计划、时间安排和研究设计。”

指南附录中给出了一个决策树，概述了申办人在何种情况下应考虑 DDI 研究。

该指南补充了今年 1 月份发布的另外两篇有关细胞色素 P450 介导的药物相互作用的体外和临床药物相互作用研究定稿指南：

• 体外药物相互作用研究—细胞色素P450酶和转运蛋白介导的药物相互作用
• 临床药物相互作用研究—细胞色素P450酶和转运蛋白介导的药物相互作用

作者：识林-椒
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