课前思考 FDA关注CCS吗？如何理解CCS的内涵？
|
首页 > 资讯 > 课前思考 FDA关注CCS吗？如何理解CCS的内涵？ 出自识林
课前思考 FDA关注CCS吗？如何理解CCS的内涵？
笔记 2023-06-09 污染控制策略（Contamination Control Strategy，CCS）的概念第一次出现在欧盟无菌附录，是在2017年12月发布的无菌附录（征求意见稿）中，并在2020年征求意见稿和2022年8月发布的最终版（欧盟 GMP 无菌附录最新版正式落地，附关键内容解读视频和花脸稿链接）中进行了细化。 FDA关注CCS吗 有人说，CCS是欧盟的要求，如果接受FDA的检查，就不需要关注CCS了。对于这个说法，我们不妨来看FDA 2022年12月发给印度太阳药业的一封警告信（点击查看警告信及其中译）： 1. 未能制订和遵守适当的书面程序，用以防止理应无菌的药品受到微生物污染，其中包括对所有无菌和灭菌工艺的验证（21 CFR 211.113(b)）。 ➢ 培养基模拟灌装不适当：企业的培养基模拟灌装未能准确模拟商业化操作。 ➢ 不良的无菌操作：对手动密集的无菌操作（例如无菌API的分发和向配药罐中添加无菌API）进行的培养基模拟灌装和烟雾试验显示了操作工的不良无菌技术。 分析：不良的无菌操作可能会引入微生物污染，无菌工艺模拟试验（APS）如不能很好模拟实际生产条件，将更难发现实际操作中可能引入的微生物污染风险，最终带来的后果是微生物污染的不可控。 2. 未能在明确规定且大小适宜的区域内进行操作；没有隔离或指定区域或其它类似的必要控制系统，以防止无菌加工区的污染或混淆（21 CFR 211.42(c)(10)）。 ➢ 洁净室设计：企业用于无菌配药和灌装的ISO 5级洁净区设计不良，缺乏足够的保护。 ➢ 环境监测：企业未能建立适当的系统来监测环境条件。 分析：洁净区（尤其是关键区域）的不良设计可能引入污染风险，缺乏适当的系统监测环境条件时，将使洁净区的污染难以被察觉。 3. 药品生产、加工、包装或贮存所用设备，不满足设计合理，大小适宜，布置合理便于预定的使用操作，并易于清洁和维护的要求（21 CFR 211.63）。 ➢ 企业未能确定和使用适合灌装粘性注射剂的设备。未适当设计的西林瓶灌装设备导致环戊丙酸睾酮注射液（200 mg / ml，1 ml西林瓶）中大量外来异物污染。 分析：企业有责任确保在药品生产中仅使用经过适当设计和维护的设备，设备与产品直接接触，是污染引入的重要途径之一。 4. 未能彻底调查批产品或其成分不明原因的偏离或不符合其标准，不管这批是否已放行销售（21 CFR 211.192）。 ➢ 企业对洁净室漏水的调查是不充分的，因为缺乏适当的CAPA，并且未能扩大至其它可能受影响的批次。 分析：洁净室漏水不能仅密封缝隙了事，漏水意味着有积水，而积水可能引发微生物的大量繁殖，同时，积水也可能对天花板、墙壁等造成损坏，进而影响厂房的密闭性，带来更多污染。系统地考虑偏差带来的影响（如是否影响其他批次产品），以及制定相应适当的纠正措施和预防措施，是防范污染的重要手段。 5. 未能做到间隔适当时间，清洁、维护设备和器具，根据药品特性进行消毒和/或灭菌，防止出故障与污染，以免改变药品的安全性、鉴别、规格、质量或纯度而超出官方或其它既定要求（21 CFR 211.67(a)）。 ➢ 企业未能充分清洁和维护用于药品生产的设备。 分析：设备是污染引入的重要途径之一，清洁和维护不充分可能会导致交叉污染，对患者产生不可控的健康风险。 从这封警告信来看，FDA cGMP中虽然没有CCS的具体条款，但其与CCS的关注点是一致的：最大限度地避免对产品的污染和交叉污染。从这个角度，CCS的“新”并不在于这是一项GMP的新“要求”。 与FDA无菌工艺指南的对比 FDA无菌工艺指南（Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice）发布于2004年9月，帮助生产商在使用无菌工艺生产无菌药品和生物制品时符合cGMP法规要求，涵盖了多个主题：
在这份指南中，FDA未要求提供类似的文件来描述企业的污染控制策略，但从指南的内容上看，欧盟无菌附录和FDA法规和指南的要求是相辅相成的。盛德律所食品、药品和医疗器械合规与执法团队合伙人Christopher Fanelli在一次会议（识林讲座：美国业界看欧盟无菌附录 – 对FDA和产业的影响）中提到，“最终，企业可能需要维护一个同时符合欧盟和FDA要求的系统……今后的重点毫无疑问是制定CCS，但企业必须对修订后的附录1进行仔细分析，以确定所有提高的要求，包括超出美国FDA指南的要求”。 与中国GMP要求的对比 防止污染和交叉污染是GMP的核心概念之一。中国GMP（2010版）总则第三条着重强调了GMP的主旨之一是预防污染和交叉污染。中国GMP（2010版）在第九章 生产管理 第二节 一百九十七条列举了一些需在生产过程中采取的措施，以防止污染和交叉污染，涉及厂房设施、空调系统、设备、人员管理、清场及清洁、工艺过程管理、物料及中间产品管理等多个方面。一百九十八条要求定期检查防止污染和交叉污染措施并评估其适用性和有效性。 在药品GMP指南（第2版）无菌制剂分册（药品GMP指南（第2版）无菌制剂分册的变化：分册组长张华及编委专访）第二章“无菌制剂生产和质量管理概要”中，有如下描述：“GMP和无菌药品附录本身已经涵盖了无菌药品生产中污染控制策略的很多内容，ICH Q9质量风险管理和ICH Q10质量体系也在企业有了较广泛的应用，所以污染控制策略并非是一个全新的要求，其“新”之处只在于要求企业专门针对污染控制，整合已有的控制措施，建立一个全面的整体方案，以确定和连接整个生产体系中的关键控制点（Critical Control Point，CCP），并评估与污染风险相关的所有控制措施（设计、流程、技术和人员）和监测措施的有效性。” 在药品GMP指南（第2版）质量体系分册（药品GMP指南（第2版）质量管理体系分册的变化：分册组长张燕专访）第三章“产品质量实现要素”中，也有如下描述：“结合ICH Q9 风险管理在业界的实施以及中国新修订的《药品管理法》，药品管理的基本原则之一是基于风险管理。在新的法规环境下，再细读GMP中关于污染和交叉污染的控制要求，同欧盟提出的CCS理念的本质要求是相同的。污染控制策略并不是一个全新的要求，也不仅仅适用于无菌产品，而是企业对现有质量管理体系及风险管理要求的正式化和集中化。” 听听欧盟无菌附录起草专家的解读 我们回过头看欧盟无菌附录对CCS考虑要素的描述： CCS的开发需要详细的技术和工艺知识。潜在的污染源可归为微生物和细胞碎片（例如热原，内毒素）以及颗粒物（例如玻璃屑和其它可见异物和不溶性微粒）。 CCS中要考虑的要素应包括（但不限于）：
CCS的要素众多，且欧盟无菌附录在正文中在不同章节多次提及CCS的具体要求，如何理解欧盟无菌附录对CCS的要求？无菌产品企业，尤其是生物制品和疫苗产品企业应如何实施？不妨来听一听Ian Thrussell先生对欧盟无菌附录的解读，IPEM 6月15-16日“欧盟无菌附录对生物产品和疫苗的影响”课程。 点击“链接”或扫描下方二维码报名 电话：010-62750823 邮箱：register@ipem-prog.org 法规指南解读 适用岗位：
工作建议：
适用范围： 要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读 适用岗位：
文件适用范围： 要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 解读法规指南：FDA无菌药品生产指南 适用岗位：
工作建议：
适用范围： 要点总结：
结论： 岗位必读建议：
文件适用范围： 要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议：
文件适用范围： 要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读：ICH Q10 Pharmaceutical Quality System 适用岗位（必读）：
工作建议：
文件适用范围： 要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议
文件适用范围本文适用于化学药、生物制品和生物技术产品的质量风险管理，包括原料药、创新药、仿制药和生物类似药。适用于全球范围内的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等不同企业类别，由ICH发布。 文件要点总结
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读适用岗位（必读）
工作建议
文件适用范围本文适用于中国境内所有药品类型（中药、化学药、生物制品等），包括创新药、仿制药、原料药等注册分类，针对Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别，由全国人民代表大会常务委员会发布。 文件要点总结
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议：
适用范围： 文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
