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课前思考 FDA关注CCS吗？如何理解CCS的内涵？
出自识林
课前思考 FDA关注CCS吗？如何理解CCS的内涵？
2023-06-09
污染控制策略 （Contamination Control Strategy，CCS）的概念第一次出现在欧盟无菌 附录，是在2017年12月发布的无菌附录（征求意见稿） 中，并在2020年征求意见稿 和2022年8月发布的最终版 （欧盟 GMP 无菌附录最新版正式落地，附关键内容解读视频和花脸稿链接 ）中进行了细化。
FDA关注CCS吗
有人说，CCS是欧盟的要求，如果接受FDA的检查，就不需要关注CCS了。对于这个说法，我们不妨来看FDA 2022年12月发给印度太阳药业的一封警告信（点击查看警告信及其中译 ）：
1. 未能制订和遵守适当的书面程序，用以防止理应无菌的药品受到微生物污染 ，其中包括对所有无菌和灭菌 工艺的验证 （21 CFR 211.113(b) ）。
➢ 培养基模拟灌装 不适当：企业的培养基模拟灌装未能准确模拟商业化操作。
➢ 不良的无菌操作：对手动密集的无菌操作（例如无菌API 的分发和向配药罐中添加无菌API）进行的培养基模拟灌装和烟雾试验 显示了操作工的不良无菌技术。
分析：不良的无菌操作可能会引入微生物污染，无菌工艺模拟试验（APS）如不能很好模拟实际生产条件，将更难发现实际操作中可能引入的微生物污染风险，最终带来的后果是微生物污染的不可控。
2. 未能在明确规定且大小适宜的区域内进行操作；没有隔离或指定区域或其它类似的必要控制系统，以防止无菌加工区的污染或混淆（21 CFR 211.42(c)(10) ）。
➢ 洁净室 设计：企业用于无菌 配药和灌装 的ISO 5级洁净区设计不良，缺乏足够的保护。
➢ 环境监测 ：企业未能建立适当的系统来监测环境条件。
分析：洁净区（尤其是关键区域）的不良设计可能引入污染风险，缺乏适当的系统监测环境条件时，将使洁净区的污染难以被察觉。
3. 药品生产、加工、包装 或贮存 所用设备 ，不满足设计合理，大小适宜，布置合理便于预定的使用操作，并易于清洁和维护的要求（21 CFR 211.63 ）。
➢ 企业未能确定和使用适合灌装粘性注射剂 的设备。未适当设计的西林瓶灌装 设备导致环戊丙酸睾酮注射液（200 mg / ml，1 ml西林瓶）中大量外来异物污染。
分析：企业有责任确保在药品生产中仅使用经过适当设计和维护的设备，设备与产品直接接触，是污染 引入的重要途径之一。
4. 未能彻底调查批产品或其成分不明原因的偏离或不符合其标准，不管这批是否已放行销售（21 CFR 211.192 ）。
➢ 企业对洁净室漏水的调查是不充分的，因为缺乏适当的CAPA ，并且未能扩大至其它可能受影响的批次。
分析：洁净室漏水不能仅密封缝隙了事，漏水意味着有积水，而积水可能引发微生物的大量繁殖，同时，积水也可能对天花板、墙壁等造成损坏，进而影响厂房的密闭性，带来更多污染。系统地考虑偏差带来的影响（如是否影响其他批次产品），以及制定相应适当的纠正措施和预防措施，是防范污染的重要手段。
5. 未能做到间隔适当时间，清洁、维护设备和器具，根据药品特性进行消毒 和/或灭菌 ，防止出故障与污染，以免改变药品的安全性、鉴别、规格、质量或纯度而超出官方或其它既定要求（21 CFR 211.67(a) ）。
➢ 企业未能充分清洁和维护用于药品生产的设备。
分析：设备 是污染引入的重要途径之一，清洁和维护不充分可能会导致交叉污染 ，对患者产生不可控的健康风险。
从这封警告信 来看，FDA cGMP 中虽然没有CCS的具体条款，但其与CCS的关注点是一致的：最大限度地避免对产品的污染和交叉污染。从这个角度，CCS的“新”并不在于这是一项GMP的新“要求”。
与FDA无菌工艺指南的对比
FDA无菌工艺指南 （Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice）发布于2004年9月，帮助生产商在使用无菌工艺生产无菌药品和生物制品时符合cGMP法规要求，涵盖了多个主题：
➢ 厂房 与设施
➢ 人员 的培训、资质确认和监测
➢ 原辅料 和容器 /密封件
➢ 内毒素 控制
➢ 时限
➢ 无菌工艺 和灭菌 的验证
➢ 实验室控制，包括环境监测
➢ 无菌检查
➢ 批记录 审核
在这份指南中，FDA未要求提供类似的文件来描述企业的污染控制策略 ，但从指南的内容上看，欧盟无菌附录 和FDA法规和指南的要求是相辅相成的。盛德律所食品、药品和医疗器械 合规与执法团队合伙人Christopher Fanelli在一次会议（识林讲座：美国业界看欧盟无菌附录 – 对FDA和产业的影响 ）中提到，“最终，企业可能需要维护一个同时符合欧盟和FDA要求的系统……今后的重点毫无疑问是制定CCS，但企业必须对修订后的附录1进行仔细分析，以确定所有提高的要求，包括超出美国FDA指南的要求”。
与中国GMP要求的对比
防止污染 和交叉污染 是GMP 的核心概念之一。中国GMP（2010版）总则 第三条着重强调了GMP的主旨之一是预防污染和交叉污染。中国GMP（2010版）在第九章 生产管理 第二节 一百九十七条列举了一些需在生产过程中采取的措施，以防止污染和交叉污染，涉及厂房设施、空调系统 、设备 、人员 管理、清场 及清洁 、工艺过程管理、物料 及中间产品 管理等多个方面。一百九十八条要求定期检查防止污染和交叉污染措施并评估其适用性和有效性。
在药品GMP指南（第2版）无菌制剂分册（药品GMP指南（第2版）无菌制剂分册的变化：分册组长张华及编委专访 ）第二章“无菌制剂生产和质量管理概要”中，有如下描述：“GMP和无菌药品附录本身已经涵盖了无菌药品生产中污染控制策略的很多内容，ICH Q9质量风险管理 和ICH Q10质量体系 也在企业有了较广泛的应用，所以污染控制策略并非是一个全新的要求，其“新”之处只在于要求企业专门针对污染控制，整合已有的控制措施，建立一个全面的整体方案，以确定和连接整个生产体系中的关键控制点 （Critical Control Point，CCP），并评估与污染风险相关的所有控制措施（设计、流程、技术和人员）和监测措施的有效性。”
在药品GMP指南（第2版）质量体系分册（药品GMP指南（第2版）质量管理体系分册的变化：分册组长张燕专访 ）第三章“产品质量实现要素”中，也有如下描述：“结合ICH Q9 风险管理 在业界的实施以及中国新修订的《药品管理法》 ，药品管理的基本原则之一是基于风险管理。在新的法规环境下，再细读GMP中关于污染和交叉污染的控制要求，同欧盟提出的CCS理念的本质要求是相同的。污染控制策略并不是一个全新的要求，也不仅仅适用于无菌产品，而是企业对现有质量管理体系 及风险管理要求的正式化和集中化。”
听听欧盟无菌附录起草专家的解读
我们回过头看欧盟无菌附录 对CCS考虑要素的描述：
CCS的开发需要详细的技术和工艺知识。潜在的污染源可归为微生物和细胞碎片（例如热原 ，内毒素 ）以及颗粒物（例如玻璃屑和其它可见异物 和不溶性微粒 ）。
CCS中要考虑的要素应包括（但不限于）：
i. 工厂和工艺的设计，包括相关的文件记录。
ii. 厂房 和设备 。
iii. 人员 。
iv. 公用设施 。
v. 原辅料 控制 - 包括中间过程控制 。
vi. 产品容器 和密封件。
vii. 供应商审批 - 例如关键组件供应商，组件和一次性系统（SUS）灭菌 以及关键服务供应商。
viii. 对外包活动以及关键信息在各方之间的可用性/转移的管理，例如：委托灭菌服务。
ix. 工艺风险管理 。
x. 工艺验证 。
xi. 灭菌工艺的验证。
xii. 预防性维护 - 按照确保没有额外污染 风险的标准维护设备、公用设施和厂房（计划内和计划外维护）。
xiii. 清洁 和消毒 。
xiv. 监测系统 - 包括对引入科学合理的替代方法以优化环境污染检出的可行性的评估。
xv. 预防机制 - 趋势分析，详细调查，根本原因确定，纠正和预防措施 （CAPA）以及对综合调查工具的需求。
xvi. 基于上述信息的持续改进。
CCS的要素众多，且欧盟无菌附录 在正文中在不同章节多次提及CCS的具体要求，如何理解欧盟无菌附录对CCS 的要求？无菌 产品企业，尤其是生物制品 和疫苗 产品企业应如何实施？不妨来听一听Ian Thrussell先生对欧盟无菌附录的解读，IPEM 6月15-16日“欧盟无菌附录对生物产品和疫苗的影响” 课程。
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电话：010-62750823
邮箱：register@ipem-prog.org
法规指南解读
适用岗位 ：
工作建议 ：
QA：确保所有生产活动符合GMP要求，监督无菌药品生产流程。 生产：按照GMP要求执行无菌生产操作，确保产品质量。 研发：在药品开发阶段考虑GMP合规性，设计符合要求的生产流程。 临床：确保临床试验用药的无菌性和质量符合GMP标准。 注册：在药品注册过程中提供符合GMP要求的生产和质量控制信息。 适用范围 ：
要点总结 ：
无菌药品生产环境 ：强调了对无菌药品生产环境的严格控制，包括洁净室的分类和设计，以及对生产环境的持续监测。质量风险管理（QRM） ：在整个文件中，QRM是确保无菌药品生产质量的核心原则，要求企业在设计和控制生产设施、设备、系统和程序时应用。关键控制点 ：提出了无菌药品生产过程中的关键控制点，包括设施设计、设备操作、过程验证、环境监测和人员培训等。污染控制策略（CCS） ：强调了CCS在无菌药品生产中的重要性，要求企业实施全面的CCS以确保产品质量和安全。无菌工艺验证 ：要求对无菌工艺进行验证，包括无菌过程模拟（APS）和其他相关测试，以确保生产过程能够持续产生无菌产品。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读
适用岗位 ：
无菌产品生产相关岗位，包括生产操作人员、质量保证（QA）、质量控制（QC）、工程维护、环境监测等。 工作建议：生产操作人员：严格遵守无菌操作规程，执行环境和设备消毒。 QA：监控生产过程，确保符合GMP要求。 QC：进行微生物和颗粒物检测，确保产品质量。 工程维护：保证设备运行符合设计标准，及时维护。 文件适用范围 ：
要点总结 ：
质量风险管理（QRM） ：强调在整个无菌产品生产过程中应用QRM原则，以识别、评估和控制潜在的质量风险。无菌保证 ：对无菌产品的生产和质量控制提出了特别要求，包括无菌加工和最终灭菌过程。环境监测 ：详细规定了对生产环境中微生物和非微生物粒子的监测要求，包括动态和静态条件下的监测。人员培训与资质 ：强调了对从事无菌产品生产的人员进行特定培训、知识和技能的要求，以及人员的资质确认。设备和工艺 ：对生产设备的设计、操作和维护提供了指导，同时讨论了特定技术如冻干和灌装封口的工艺要求。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
解读法规指南：FDA无菌药品生产指南
适用岗位 ：
QA（质量保证）：确保生产过程符合GMP规定。 生产：按照无菌工艺要求执行生产操作。 工程：维护和验证生产设备和设施。 工作建议 ：
QA：定期审查无菌工艺流程，确保符合FDA指南。 生产：执行无菌操作培训，严格遵守生产SOP。 工程：定期对洁净室和设备进行验证和维护。 适用范围 ：
要点总结 ：
洁净室和设施要求 ：强调了洁净室设计、空气过滤、压力差和环境监控的重要性，以确保无菌生产环境。人员培训、资格认证与监控 ：规定了人员在无菌操作中的培训要求和监控程序，以降低人为因素对产品质量的影响。无菌工艺和灭菌验证 ：详细说明了无菌工艺的验证方法，包括工艺模拟、过滤效率和设备、容器及封闭件的灭菌。实验室控制 ：涵盖了环境监测、微生物介质和鉴定、内毒素控制等实验室测试要求。批记录审查 ：强调了对生产过程控制文档的审查，确保符合书面程序和产品质量标准。结论 ：
岗位必读建议：
QA：应全面理解并执行GMP规范，确保药品生产质量管理符合法规要求。 生产：应熟悉GMP规范，确保生产过程符合质量管理体系要求。 质量控制（QC）：应根据GMP规范进行药品质量检测，保证药品质量。 文件适用范围：
要点总结：
质量管理体系建立 ：企业必须建立全面的药品质量管理体系，覆盖影响药品质量的所有因素。规范执行 ：企业应严格执行GMP规范，作为药品生产管理和质量控制的基本要求。风险控制 ：GMP规范旨在降低生产过程中的污染、交叉污染及混淆、差错等风险。持续生产 ：确保药品生产过程持续稳定，生产出符合预定用途和注册要求的药品。诚信原则 ：企业在执行GMP规范时，应坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：确保所有生产和包装活动符合GMP要求，监督生产过程中的污染和交叉污染预防措施。 生产：遵循批准的工艺规程和操作规程，确保生产批次的划分和批号编制正确。 研发：在产品开发阶段考虑生产过程中的污染和交叉污染预防措施。 文件适用范围：
要点总结：
生产和包装原则 ：所有药品生产和包装必须遵循批准的工艺和操作规程，确保产品质量和特性的均一性。防止污染和交叉污染 ：采取有效措施，如分隔生产区域、阶段性生产、设置气锁间和排风等，以降低污染风险。生产操作规范 ：生产前检查设备和工作场所，核对物料信息，进行中间控制和环境监测，并记录。包装操作要求 ：规定降低污染和混淆风险的措施，检查包装材料和设备状态，确保信息正确无误。物料平衡和偏差处理 ：检查产量和物料平衡，如有差异需查明原因并处理，避免偏差发生，一旦发生则按规程执行。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读：ICH Q10 Pharmaceutical Quality System
适用岗位（必读）：
QA：确保质量体系符合ICH Q10要求，监控质量体系的实施和持续改进。 注册：理解ICH Q10对药品注册的影响，确保注册文件与质量体系要求一致。 研发：在药品开发阶段应用ICH Q10原则，确保产品和流程的质量。 生产：根据ICH Q10要求，管理商业化生产过程中的质量控制和持续改进。 药物警戒：利用ICH Q10框架下的知识管理和质量风险管理，优化药物警戒活动。 工作建议：
QA应定期审查和更新质量手册，确保其反映ICH Q10的要求。 注册人员应确保所有注册文件和提交材料遵循ICH Q10的质量体系框架。 研发团队应将ICH Q10的原则整合到药品开发的每个阶段。 生产部门应依据ICH Q10建立和维护商业化生产的质量控制体系。 药物警戒部门应使用ICH Q10提供的工具进行风险评估和管理。 文件适用范围：
要点总结：
质量体系模型 ：“ICH Q10提供了一个基于ISO质量概念的综合性药品质量体系模型，与ICH Q8和Q9相辅相成。”管理责任 ：“高级管理层有最终责任确保有效的药品质量体系的建立，以实现质量目标。”持续改进 ：“ICH Q10鼓励使用科学和基于风险的方法，在产品生命周期的每个阶段促进持续改进。”知识管理与质量风险管理 ：“知识管理和质量风险管理是实施ICH Q10并成功实现其目标的推动因素。”监管方法 ：“ICH Q10的实施效果通常可以在生产场所的监管检查中评估。”以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议 QA（质量保证） ：应深入理解质量风险管理的原则和工具，确保公司的质量管理体系符合ICH Q9(R1)的要求。研发 ：在药物开发阶段应用质量风险管理，以建立对风险场景的知识和理解，确保商业制造阶段的适当风险控制。生产 ：在生产过程中实施质量风险管理，以识别和控制潜在的质量风险，确保产品质量和供应的连续性。注册 ：在药品注册过程中，利用质量风险管理数据和分析来支持注册申请，展示产品的风险控制措施。文件适用范围 本文适用于化学药、生物制品和生物技术产品的质量风险管理，包括原料药、创新药、仿制药和生物类似药。适用于全球范围内的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等不同企业类别，由ICH发布。
文件要点总结 质量风险管理定义 ：“质量风险管理是一个系统的过程，用于评估、控制、沟通和回顾药品质量的风险。”风险管理方法 ：介绍了多种风险管理工具，如FMEA、FMECA、FTA、HACCP等，以及它们在药品质量风险管理中的应用。风险管理过程 ：强调了风险评估、风险控制、风险沟通和风险回顾的重要性，并提供了相应的步骤和方法。风险管理的整合 ：讨论了如何将质量风险管理整合到行业和监管操作中，以及如何通过培训和教育提高行业和监管人员对质量风险管理的理解和信心。产品可用性风险 ：特别强调了质量/生产问题对产品供应的影响，以及如何通过质量风险管理来预防和减轻由此产生的风险。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读 适用岗位（必读） 药品监督管理部门 ：全面理解法规要求，执行监督管理职责。药品上市许可持有人 ：确保药品全生命周期的合规性。药品生产企业 ：遵守生产质量管理规范，保证药品质量。药品经营企业 ：遵循经营质量管理规范，确保流通环节合规。医疗机构 ：合理用药，保障患者用药安全。研发部门 ：遵循药物研发规范，促进新药创新。工作建议 药品监督管理部门：加强法规培训，提升监管能力。 药品上市许可持有人：建立风险管理体系，主动报告不良反应。 药品生产企业：持续优化生产流程，确保产品质量。 药品经营企业：建立严格的药品追溯体系。 医疗机构：加强药师培训，提升处方审核能力。 研发部门：关注新药研发政策，加快创新步伐。 文件适用范围 本文适用于中国境内所有药品类型（中药、化学药、生物制品等），包括创新药、仿制药、原料药等注册分类，针对Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别，由全国人民代表大会常务委员会发布。
文件要点总结 药品研制和注册管理 ：强调临床价值导向，鼓励新药创新，明确药品注册审批流程和要求。药品生产质量管理 ：规定药品生产必须符合GMP规范，确保药品质量安全。药品经营和使用监管 ：要求药品经营企业建立质量管理体系，医疗机构合理用药。药品上市后监管 ：上市许可持有人需开展风险管理，监测不良反应，确保药品安全有效。法律责任 ：明确违反药品管理法的法律责任，包括行政处罚和刑事责任。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA：负责确保质量管理体系的实施和监督，建议定期审查和更新质量管理体系文件。 生产：确保生产过程符合质量管理体系要求，建议参与设备和工艺管理的持续改进。 研发：在产品设计和开发阶段考虑质量管理体系要求，建议与QA紧密合作以确保合规性。 适用范围：
文件要点总结：
质量管理体系概述 ：明确了质量管理体系的发展、基本概念及其相互关系，强调了高层管理者在质量方针、目标和计划制定中的关键作用。产品质量实现要素 ：涵盖了机构与人员、厂房设施、设备、物料与产品、工艺管理等关键要素，特别指出了人员培训和设备生命周期管理的重要性。质量保证要素 ：包括变更管理、偏差管理、产品质量回顾、投诉和召回管理，强调了CAPA系统在持续改进中的作用。质量风险管理 ：介绍了质量风险管理的职责、模式图、流程和步骤，以及在企业和管理机构中的应用。质量管理系统文件 ：规定了文件体系结构、生命周期和种类，强调了文件管理在确保质量管理体系有效运行中的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
