首页 > 资讯 > FDA 新发布四份局部仿制药指南草案，涉及体内BE、Q3表征、体外释放和渗透研究

出自识林

2022-10-27

美国 FDA 最近发布了四份关于在简化新药申请（ANDA）下提交的局部仿制药产品的新指南草案，包括：局部皮肤用皮质类固醇体内生物等效性指南，ANDA 下提交的局部药品的物理化学和结构（Q3）表征、体外释放试验研究、体外渗透试验研究。

下面我们一一来看看这些指南：

局部皮肤用皮质类固醇：体内生物等效性

FDA 关于局部皮肤用皮质类固醇的指南侧重于对 ANDA 体内生物等效性研究的建议，旨在取代最初于 1995 年 6 月发布的同名指南。FDA 表示，修订该指南的目的是“为潜在的 ANDA 申请人提供关于适当的试点和关键研究以及其它药效学方法的建议，以评估局部皮肤用皮质类固醇的生物等效性。”

指南草案建议申请人开展使用参照标准品的试点剂量-持续时间血管收缩剂反应研究和关键血管收缩剂生物等效性研究，将待测局部药品与参照标准品进行比较，以建立生物等效性。草案讨论了每项研究的研究设计、方法确认、数据分析和数据报告。新指南草案还包括对 ANDA 外用皮质类固醇的申请人如何估计关键血管收缩剂生物等效性研究中的研究参数和样本量的描述。

FDA 表示，潜在申请人应提交受控函，讨论有关 ANDA 复杂产品的问题，或向 FDA 提出替代生物等效性方法。FDA 表示，“申请人必须连同 ANDA 一起提交完整的生物等效性研究报告，ANDA 的批准依赖于该研究报告。”

局部药品 Q3 表征

FDA 关于局部药品的物理化学和结构（Q3）表征指南是作为其药品竞争计划的一部分制定的，该指南包含与确定拟议仿制局部药品剂型，以及描述可能对支持生物等效性（BE）的证明关键的产品潜在相关特性的 Q3 表征的建议。

FDA 表示，“在比较两种局部产品的 Q3 属性（以支持 BE 的证明）时，我们通常建议申请人根据参照标准品对拟议仿制药执行可比性 Q3 表征。”

Q3 表征包括“具体描述该产品性质的 Q3 属性的详细概括”，同时还描述可能影响产品中所含任何活性成分的系统或局部可用性的物质排列。使用参照标准品来比较 Q3 属性并识别待测产品中 Q3 属性的潜在风险。

FDA 在指南中写道，“指南描述了局部产品 Q3 属性相同、相似或差异的概念，并描述了可用于证明待测局部产品与参照标准品之间 Q3 属性相同、相似或差异的具体产品表征。这些概念（和相关产品表征）可以用于作为皮肤外用的溶液药品（例如，像 pH 等物理化学性质的表征），并且在比较待测局部产品和局部半固体参照标准品时特别有用。”

局部药品的体外释放试验（IVRT）研究

FDA 关于 ANDA 局部药品的 IVRT 研究指南草案也是在药品竞争计划下制定的，概述了执行 IVRT 研究来比较待测局部产品与参照上市药品（RLD）以证明 BE。

FDA 指出，“IVRT 研究可用于评估局部产品的药物释放率（即，活性成分的释放）。一旦得到验证，IVRT 研究也可能有助于控制产品质量和/或确定批准后生产变更的可接受性。”

指南草案概述了 IVRT 方法开发过程中的方法参数、受体溶液和膜。还描述了设备确认、膜确认、受体溶液确认和受体溶液取样确认、环境控制、线性和范围、精密度和重现性、剂量消耗和 IVRT 方法验证的稳健性，以及 IVRT 灵敏度、特异性和选择性等方面的考量。

FDA 建议申请人在考虑设计和实施 IVRT 研究时，参考该指南以及任何相关的具体产品指南和其它相关指南。

局部药品的体外渗透试验（IVPT）研究

该指南同样也作为药品竞争行动计划的一部分制定的。FDA 表示该指南“侧重于方法开发、方法验证和执行 IVPT 研究的一般考量和建议，这些研究在 ANDA 中提交，旨在支持 BE 证明。”

FDA 表示，申请人可以使用 IVPT 研究来评估“局部产品中的药物（即，活性成分）在皮肤作用部位或附近可用的速率和程度”，并可用于比较待测局部产品和参照标准品。FDA 表示，独特的 IVPT 通量曲线类似于药代动力学曲线，某些 IVPT 终点也可以被认为类似于药代动力学终点，例如最大浓度（C_max）和浓度-时间曲线下面积（AUC）。但 FDA 指出，IVPT 研究中测量的是吸收的速率和程度，而不是体内分布、代谢和排泄。

作者：识林-蓝杉

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