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FDA 更新药品生产检查合规项目手册，增加远程评估和先进质量体系指标示例
出自识林
FDA 更新药品生产检查合规项目手册，增加远程评估和先进质量体系指标示例
2022-09-20
美国 FDA 于 9 月 16 日发布了两份重要的合规项目手册（CPGM），分别针对药品生产检查 和批准前检查 。此次修订幅度颇大，主要是增加了 ICH Q9《质量风险管理》 、Q10《药品质量体系》 和 Q12《药品生命周期管理的技术和监管考虑因素》 ，亚硝胺 杂质 的控制，以及评估设施的替代工具。
今日我们先来看看 CPGM 7356.002《药品生产检查》 。CPGM 是 FDA 指导检查员的工作手册，包含了对 FDA 检查员执行检查的细致考虑和要求，是企业学习的好资料。这份长达 44 页的文件列出了 FDA 对于药品生产的实施期望，检查执行和覆盖范围，分析检测期望，监管和行政策略。修订后的合规项目手册增加了两个新附件：远程监管评估 和先进质量体系的指标示例 。
修订后的 CPGM 中增加了关于 FDA 在确定国外监管机构有能力执行符合美国要求的检查的情况下，FDA 可以与这些监管机构签订协议认可其执行的药品检查。
FDA 指出，作为整体方法的一部分，FDA 可能会使用其它信息来源来协助评估工厂设施的合规性，包括 1）FDA 执行的其它检查（例如，批准前检查和批准后检查）；2）通过互认协议（MRA）和其它保密协议要求可信赖的外国监管合作伙伴提供现有的检查报告；3）远程监管评估（RRA），包括记录索要以及远程交互评估（RIE）。手册中明确指出，对于远程监管评估可能会揭示潜在违规行为的情况，生产质量办公室（OMQ）对潜在 OAI 建议的评估将使用与检查一致的方法。
新 CPGM 强调了深入了解药品生产商质量体系的有效性这一目标，FDA 指出，“这可能有助于理解工厂的实践，这些实践不仅支持满足 CGMP 合规要求以建立和维持稳健的控制状态，而且促进允许超越该标准的质量文化 。”
FDA 在新修订的 CPGM 中写道，“一个健全的质量体系依赖于稳健记录和高级管理层对 CGMP 运行和质量相关事宜的有力监督，支持和促进在所有六大体系下开展活动，监控质量体系的有效性，并确保对既定质量政策的承诺。”并在各个地方强调生命周期 风险管理 的概念和实施。
手册指出，质量体系（通常在企业的质量手册中描述）应提供对药品质量的有效的高级管理监督，并支持企业的质量部门。这包括但不限于，质量方针、质量计划、质量资源管理和质量管理评审。当通过高级管理层认可的既定质量方针有效实施时，质量体系为组织与生产优质药品相关的活动提供协调和指导，帮助建立和维持受控状态，促进稳健的风险管理，并促进在整个产品的生命周期的持续改进。为确保实施符合CGMP的质量体系，生产商应使用知识管理和质量风险管理工具 来执行全部或部分操作，以符合行业指南药品CGMP法规的质量体系方法和ICH Q9 、Q10 、Q12 。
在传统对质量体系检查的基础上，FDA 指出，对质量体系的检查还应涵盖合同外包业务和物料 供应商的质量监督；管理层对质量体系的建立、实施、监控和持续改进的监督；质量风险管理计划；以及产品审核。
在检查之后，如果对已获批既定条件（EC）的企业的检查归类为 OAI（需要采取官方行动），对质量体系，尤其是变更管理体系存在重大关切，则药品审评与研究中心（CDER）的办公室之间将合作评估重大发现和企业对检查的回复对已获批 EC 的潜在影响。如果已批准的 EC 受到影响，CDER 将通知申请人 之前在该工厂设施申请中批准的报告类别将恢复为与法规中和按照指南建议基于风险的范式相一致的报告类别。
FDA 指出，生产商可以证明成熟的质量实践，如果有效实施，可以为超出 CGMP 的要求提供基础。例子可能包括坚定不移地实施持续改进，使用最新的创新来加强控制，营造一种质量文化，在这种文化中，领导层表现出对质量的承诺，并促进员工的参与和赋权。对于拥有更先进质量体系的生产商，FDA可能会采取更灵活的监管方法 ，从而实现无需广泛监管的情况下生产高质量药品的目标。
FDA 在附录 B 中列举了一些先进质量体系的指标示例：
管理层责任
o 员工就质量问题提请管理层注意的沟通和奖励系统
调查
o 标准化工具的有效使用（例如，FMEA，DOE ，5个为什么，鱼骨图）确定潜在的根本原因
纠正措施和预防措施
o 例行的生产和实验室“车间”会议（例如，每周一次），以收集员工反馈，降低操作风险，并确保启动纠正措施和预防措施
供应链和合同外包服务管理
o 由于生产稳健性高，始终如一地满足向客户交付产品或内部库存的计划时间框架（即避免由生产质量问题引起的延误）投诉 ）
培训计划
o 对员工进行六西格玛和/或其它先进质量保证 工具的广泛培训，以提高工艺能力
质量监督
o 使用分析法来优化与产品、工艺和组件相关的知识管理实施的电子系统
工艺参数 、产品质量监控和年度产品回顾
o 通过采用最新的有益的创新和技术来改进生产工艺的计划
作者：识林-椒® 版权所有，未经许可不得转载。
法规指南解读
适用岗位 ：
本文件为“批准前检查”（Preapproval Inspections）相关指南，以下岗位必读：QA（Quality Assurance）：确保检查流程符合GMP要求。 注册（Regulatory Affairs）：理解检查要求，准备相应文件。 研发（Research & Development）：了解生产过程和控制策略的合规性。 生产（Production）：确保生产操作符合批准前检查标准。 工作建议 ：
QA：审查检查流程，确保符合最新法规要求，提出改进措施。 注册：熟悉检查要点，准备申报资料，与监管机构沟通。 研发：根据检查要点优化产品研发流程，确保数据可靠性。 生产：按照GMP要求执行生产操作，准备相关记录备查。 适用范围 ：
本文适用于人用药品行业，包括化学药、生物制品、疫苗等，特别强调了正电子发射断层扫描（PET）药品和原料药（API）的批准前检查。适用于美国FDA监管框架下的企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企等。 要点总结 ：
检查流程更新 ：强调了对批准前检查流程的更新，包括ICH Q10和Q12的整合，亚硝胺杂质控制，以及评估设施的替代工具。
数据报告要求 ：明确了人用药品行业代码，以及与NDA和ANDA相关的特定检查代码，确保数据的准确报告。
检查结果沟通 ：规定了检查结果的沟通流程，包括FDA 483表格的回复和EIR的完成。
监管/行政策略 ：提出了监管建议，包括批准或暂不批准的建议标准。
样品相关报告要求 ：强调了样品收集和分析的重要性，以及实验室结果的记录和报告。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
QA：必读，负责确保质量体系符合FDA Q10要求。 注册：必读，需了解Q10对注册文件的影响。 研发：必读，设计产品开发流程时需遵循Q10原则。 生产：必读，确保生产过程符合Q10规定的质量标准。 工作建议：
QA：定期审查和更新质量体系文件，确保与Q10指南保持一致。 注册：在注册文件中明确说明如何符合Q10要求。 研发：在产品开发阶段就考虑Q10的质量要求，确保设计符合性。 生产：培训员工理解Q10对生产过程的影响，确保操作符合规定。 适用范围：
文件要点：
质量体系的建立与维护： 强调企业应建立全面的质量体系，包括质量政策、程序和规程，以确保药品质量。质量风险管理： 明确要求企业实施质量风险管理，识别、评估和控制可能影响药品质量的风险。持续改进： 鼓励企业持续改进质量体系，通过定期审查和更新流程来提高药品质量。供应商管理： 规定企业应评估和管理供应商，确保原材料和组件的质量符合要求。变更控制： 强调对生产过程中的变更进行严格控制，确保变更不会对药品质量产生不利影响。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
QA（质量保证） 注册（负责药品注册文件的提交与维护） 生产（负责药品生产过程的管理） 研发（参与药品开发，对产品和过程有深入了解） 市场（涉及药品市场授权后变更的沟通与实施） 工作建议：
QA：必须熟悉ICH Q12指南中关于已建立条件（ECs）的识别和管理，以及变更管理流程，确保质量体系（PQS）的有效运行。 注册：负责将PLCM文件纳入原始MAA或上市产品的补充/变更中，并在CMC变更后提交更新的PLCM文件。 生产：在实施变更时，需与QA和注册部门合作，确保变更符合GMP要求，并及时更新PLCM文件。 研发：需对产品和过程有深入理解，以支持ECs的识别和变更管理，包括风险评估和必要的研究。 市场：在市场授权后变更实施后，需与监管机构沟通，并确保变更不会对患者安全、产品质量或疗效产生额外风险。 适用范围：
文件要点：
变更管理框架： 强调了为药品生命周期管理提供可预测和高效变更管理的框架，包括技术与监管考虑的协调。已建立条件（ECs）： 明确了ECs的定义和管理，以及如何在监管文件中识别ECs。变更管理协议（PACMP）： 描述了PACMP的定义、应用、要素以及如何修改已批准的PACMP。产品生命周期管理文件（PLCM）： 强调了PLCM文件作为ECs和变更报告类别的中央存储库的重要性。药品质量体系与变更管理： 强调了有效的PQS对于管理供应链和产品生命周期中的变更至关重要。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
