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FDA 警告信分析揭示 GLP 合规缺陷和经验教训
出自识林
FDA 警告信分析揭示 GLP 合规缺陷和经验教训
2025-09-17
近期，有研究者 在Journal of Pharmaceutical Innovation期刊发表了一项针对GLP合规的FDA警告信的分析研究，文章题为《药物非临床研究质量管理规范在临床前的研究：从2019年至2024年违反21 CFR Part 58发出的警告信中总结的经验教训》 （Good Laboratory Practice in Preclinical Research: Lessons Learned from Warning Letters Issued Between 2019 and 2024 Addressing Violations to the 21 Code of Federal Regulation Part 58），揭示临床前研究实验室在GLP合规方面的常见问题。研究分析了FDA在该期间内由CDER、CBER及医疗器械与放射健康中心（CDRH）发出的8封警告信，涉及临床前研究设施未能遵守21 CFR Part 58 规定的GLP要求。
我国药企往往更关心批准前检查 以及GMP 检查。随着国产创新药走向全球，药企也将面临全世界最高标准的GXP检查。前不久识林介绍了一篇FDA的GCP检查分析文献 ，这次的GLP检查缺陷 分析也特别值得关注。去年我国就有非临床实验室收到警告信 。
尽管只分析8封警告信（大部分是CDRH发出），但缺陷项有67项之多。其中，质量保证部门（QAU）未能履行职责、文件记录不规范、不遵守研究方案、动物处理偏差以及最终研究报告中数据记录问题的发生率均为12%。研究负责人（SD）未能履行职责和不遵守相关标准操作规程（SOP） 的违规发生率各为10%。研究人员资质不足的违规发生率为9%，样品/试剂 及对照品 管理的违规发生率为6%，而与样品/记录留存相关的违规发生率最低，为5%。
违规行为分类与案例
研究负责人职责相关违规（包括未遵守研究方案）
具体案例：某一案例中，SD的职位被当作临时性需求处理，并非是由QAU明确的永久职位。动物健康监测协议要求将动物的疾病、受伤、疼痛和痛苦迹象通知SD和申办方，但未得到执行，部分动物的异常情况未被记录和报告；在另一案例中，协议要求报告并分析体外细胞毒性 测试的所有数据，但实际未涵盖所有数据，细胞活力计算的报告值也不准确。
质量保证部门缺乏适当监督
具体案例：某一案例中，实验室管理层未建立QAU，未通知SD任何偏差 ，也未实施和记录纠正措施。在另一案例中，QAU未明确指定对动物进行麻醉的手术技术人员，未维持必要的潮气量范围，且未审查用于评估动物整体健康的临床病理数据。
人员资质与培训不足
具体案例：某一案例中，FDA检查期间未发现有针对特定方案的培训记录或培训跟踪方法，这使得研究人员的能力受到质疑。在另一案例中，培训文件未能证明研究人员接受了关于记录注射部位不良事件 的培训。
未能遵循标准操作程序
具体案例：某一案例中，检查人员指出实验室未制定关于血液采集和动物护理的SOP，导致测试过程不受控，数据的可靠性受到质疑。
研究动物/样品标识和处理违规
具体案例：某一案例中，研究人员未能准确标识研究动物，且未对动物饮水进行污染物分析，这可能影响毒性测试的结果。
研究记录和样品留存违规
具体案例：某一案例中，FDA检查人员报告称，十二只（12/48）接受被测物质或对照品外科处理的动物相关的“动物麻醉记录”源文件缺失，导致数据无法检索、验证 ，无法重建研究事件。
CAPA措施不能只是培训和改文件
在FDA检查后，场地需对483表 或警告信提出书面回应，并实施纠正与预防措施（CAPA） ，如修订SOP、加强培训或增加人员等。若无法纠正偏差，需说明对数据可靠性 的影响，由FDA评估是否接受。然而，许多CAPA措施被FDA认为不充分，需进一步提供文件或澄清。
以某器械非临床测试场地为例，其违规涉及SD未履行职责，包括未处理呼吸机使用不当导致动物死亡的问题、未遵循方案要求（如未按时检测凝血时间）、未存档研究器械及样本，以及QAU未能有效审查技术操作和数据等问题。尽管场地实施了多项CAPA，如培训、更新文件等，但FDA仍认为其不足，要求补充提供关于异常原因分析、储备样本追溯、人员培训记录 及标签 与存储条件整改的具体证据。此外，该场地在动物标识、水质监测、标本标签与存储条件等方面也存在不合规情形，FDA要求其进一步制定预防策略、评估偏差影响并完善追溯体系。
经验教训总结
文章最后简要总结了警告信中的经验教训。GLP 的合规始于管理层聘用合格的SD、QAU及经充分培训的人员。其实施依赖于严格遵守研究方案、SOP及21 CFR Part 58 法规。文件质量管理规范（GDP ）通过即时准确记录、交叉验证和审计确保数据可靠性与质量。修改记录需划线标注、注明原因并签名日期。专业软件和数据库的应用有助于跟踪记录、样本、培训及审计进程，提升整体合规操作效率。
文章还提供一份经验教训图，先将图片内容翻译如下，供参考
识林-梓
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岗位必读建议：
QA（质量保证部门）：确保所有实验室操作符合GLP（良好实验室规范）要求。 研发部门：在进行非临床实验室研究时遵守本指南。 临床部门：了解非临床研究的规范，以支持临床研究的顺利进行。 注册部门：在提交研究或市场许可申请时，确保所有非临床实验室研究数据符合GLP要求。 文件适用范围：
要点总结：
GLP规范目的： 确保非临床实验室研究的质量和完整性，以支持产品研究或市场许可申请。适用范围： 适用于所有需要提交给FDA的非临床实验室研究，包括食品添加剂、药品、生物制品等。组织和人员： 规定了实验室人员资质、培训、健康预防措施以及管理层的责任。设施要求： 包括动物护理设施、实验室操作区域和标本数据存储设施的设计和维护。设备维护和校准： 要求对实验设备进行适当的设计、维护、校准和记录。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
