首页 > 资讯 > FDA 12月发布具体产品BE指南摘选点评

出自识林

2017-01-03

美国FDA仿制药办公室（OGD）一直在生物等效性（BE）领域忙碌，其于12月22日发布的31篇新BE指南和17篇修订指南就证明了这一点。新增和修订BE指南清单请见此处。与往常一样，有一些具体产品的BE指南值得注意，而另外一些只是标准BE建议。以下是吸引了我们的目光的一些较为有趣的BE建议。

布地奈德（budesonide）吸入粉末

Draft Guidance on Budesonide
对于该干粉吸入器建立受试和参照产品的生物等效性有体外和体内要求。体外检测应在至少三个不同批次的受试和参照产品之间开展，并且每批应检测至少10个单位.FDA建议三个批次中每批应包括不同批次的API、辅料和包装密封容器。体外检测应包括：单喷含量和空气动力学粒径分布。这些检测的标准在指南中做了描述。此外，应在空腹条件下开展单剂量、双向交叉体内药代动力学研究。还应开展设计为“随机、多剂量、安慰剂对照、平行组设计，至少包含为期两周的导入期，随后是4周的治疗阶段，服用安慰剂、受试药品或参照药品”的比较临床终点BE研究。

肾上腺注射剂，肌内，皮下（自动注射器）

Draft Guidance on Epinephrine
指南描述了产品定性（Q1）和定量（Q2）相同的要求。FDA提供了必须提供的各种体外检测的概述，并在指南中阐述了器械组件相同性的一般条件。“在产品研发或提交ANDA之前，FDA强烈鼓励申请人通过受控函和/或ANDA前会议请求向OGD提交以下信息：

• 拟定受试产品和受试注射练习器的工作模式
• 参照产品和参照练习器的样品
• 在某些情况下，FDA可能会酌情要求额外信息和/或数据”

埃索美拉唑镁（esomeprazole magnesium）

Draft Guidance on Esomeprazole Magnesium
FDA建议对这类产品开展空腹和进食BE研究；但FDA称“如果非处方（OTC）参照药品（RLD）埃索美拉唑镁迟释（DR）胶囊（NDA 204655）与处方药（Rx）版本的RLD（NDA 021153）在相同的20mg碱基当量（EQ 20 mg base）规格上，通过交叉参考Rx受试产品和Rx RLD产品在相同的40mg碱基当量规格上开展的体内生物等效性研究的可接受性，FDA可视为OTC受试产品和OTC RLD迟释胶囊在相同的EQ 20mg碱基规格上是生物等效的。被视为的等效性可基于(i)用于Rx使用的埃索美拉唑镁DR胶囊（20mg和40mg碱基当量）的获批，(ii)Rx和OTC产品具有相同的配方构成，以相同的制造工艺和工艺控制生产，并符合相同的质量标准，以及(iii)Rx和OTC胶囊的体外溶出试验具有可比性。由于属于两件单独的新药申请（NDA），所以必须提交两件单独的简化新药申请（ANDA）。”FDA还指出，如果产品被确定为高度可变，那么可采用参照药品标度方法。

阿昔洛韦（acyclovir）霜剂（修订）

Draft Guidance on Acyclovir
在该指南文件中，除了体内选择（具有临床终点的BE研究）外，OGD还提供了体外选择。体外选择包括看起来比阿昔洛韦软膏更详细的显著详细要求。该修订指南首次为这种阿昔洛韦的特定剂型提供了体外选择。之前的指南仅提供了具有临床终点的BE研究。出于某些原因，对于OGD来说原来更容易允许软膏剂型的体外检测选择，但OGD坚持保持对于霜剂的临床终点研究的需要。现在这种要求的变化再次标志着OGD愿意考虑和接受一些类型的产品的替代体外检测，而不是具有临床终点的BE研究。请注意，对于建立生物等效性这一目的，临床终点研究并不是很敏感。此外，由于阿昔洛韦霜剂和软膏只是略微有效，临床BE研究很可能涉及非常大量的受试者，并且成功的机会有限。

奈帕芬胺（nepafenac）眼科混悬液（修订）

Draft Guidance on Nepafenac Suspension 0.3%; Draft Guidance on Nepafenac Suspension 0.1%
之前的指南包括具有临床终点的BE研究。修订指南允许另外两种选择。如果产品是Q1/Q2相同，则提供了体外选择。此外，可以采用药代动力学选择（对于房水中的药物含量的研究）。

OGD对于产生独特生物等效性问题的产品正在持续不断的寻找替代方法。科学正在发展，虽然一些决定可能更容易建立BE，而另外一些可能会对建立BE增加障碍，但没有决定是在降低生物等效标准。

Lachman CONSULTANTS - Bob Pollock先生
编译：识林-椒
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