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出自识林

2014-11-06 识林

余煊强博士于11月2日在圣地亚哥召开的2014年美国药学科学家协会（AAPS）年会和展览会上，被授予2014年监管科学成就奖。这一荣誉是表彰在监管科学领域做出突出贡献的杰出科学家/专业人士。余煊强博士持续的高质量的工作以及这些工作所产生的影响使其成为今年的荣誉获得者。此外，余博士还是2014美国化学工程师协会（AIChE）药物探索研发和生产论坛（PD2M）药品QbD奖获得者。

余煊强博士是美国FDA药品审评与研究中心（CDER）药品质量办公室（OPQ）副主任，负责监管新药、仿制药和生物制品的质量审评部门，以及FDA CDER质量实验室。作为一位政府官员，余博士十分强调监管部门的责任，他强调监管部门要成为新技术、新科学的推动者和发起者，而不是阻力。提出并成功实施以问题为导向的审评（QbR）的科学监管方式，同时还是质量源于设计（QbD）理念的倡导者、发起者和成功的实施者（2013年1月1日起FDA要求仿制药申请ANDA需以QbD相关要求提交申报资料）。吸取其它行业对质量管理的先进经验，将工艺能力（Process Capability）指标应用到药业，对药品的质量监管提出更高层次、更科学的要求。曾在Pfizer和葛兰素威康的药物研发部门工作8年。他创建的分室吸收和转运模型为广泛使用的商业软件GastroPLUSTM奠定了计算基础。他在推进质量与生物等效性方面做出了杰出的贡献。余博士还是密歇根大学兼职教授，美国药学科学家协会（AAPS）会员，AAPS杂志副主编。余博士曾获浙江大学化学工程硕士学位，美国俄亥俄州辛辛那提大学药剂学硕士学位，美国密歇根大学药剂学博士学位。

余煊强博士荣获这些奖项可以说是实至名归。余博士曾在今年夏天在北京大学国际药物工程管理硕士项目（IPEM）的毕业典礼的主题演讲上说过下面这段话：“药品的全球化增加了美国药品质量监管的复杂性和艰难性。为了有效地解决药物全球化带来的挑战和药品短缺，美国FDA药物质量监管从组织机构、法规制度、和具体操作正在进行重大改革。组织机构的改革包括合并有关质量监管部门、强调监管的团队性和专业性。法规制度的改革包括以病人为本，强调新药和仿制药监管的等同性和风险分析、质量源于设计、问答式审评系统、和质量管理和监测。具体操作的改革包括并合所有项目管理功能、统一和企业沟通渠道、强调团队合作和IT平台。”作为美国药品质量监管史上上最重要的质量改革之一，我们很高兴看到余煊强博士在这次改革中起到了核心领导作用。余煊强博士于上月荣任新成立的药品质量办公室（OPQ）副主任，负责FDA对药品质量监管的整体思路、布局和具体实施等工作。这是全体旅美华人科学家和监管者的自豪。

让我们感谢余博士在推动科学监管和帮助企业界方面做出的贡献并祝愿他取得更大成就！

作者: 识林-椒 2014-11-06

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附2篇余煊强博士的演讲和访问旧闻，以飨读者

• 2014年6月30日余煊强在北京大学国际药物工程管理硕士项目毕业典礼上的主题演讲

• 2010年7月26日发表在医药经济报的“余煊强：仿制药监管正发发生质的变化”

2010年7月26日发表在医药经济报的“余煊强：仿制药监管正发发生质的变化”
记者 毛冬蕾

作为“质量源于设计”（QbD）理念的发起者、倡导者和执行者，凭借独特的天资、勤奋和学识，余煊强无疑是美国FDA华人审评官员中最耀眼的一颗明星。
美国FDA的工作听起来很神圣，也有一些神秘。正是从那里，公众知道什么药被批准或被否决，事关数以亿计的美国公民健康，必须保证药物安全有效。
因此，当一个来自中国大陆的移民步入FDA，并被赋予对每年数以千计从世界各地涌入美国的仿制药以“生杀大权”时，这个人背后艰辛的奋斗历程非一般人所能想象。
在FDA工作了近10年，现任仿制药品注册司副司长，主管产品质量 审评和科学法规制定，余煊强（Lawrence X.Yu）博士的故事无疑证明了一个华人在FDA这样一个美国政府机构的出色管理表现。
日前，记者在“中国首届创新药物与仿制药研发与评估国际化进程论坛”上专访了这位迄今FDA最高级别的华人科学家。

跨越太平洋的事业

1989年，余煊强横跨太平洋，远赴美国攻读研究生学位，在这片充满机会和挑战的土地上开始了新征途。那时的余煊强已拥有化学工程硕士学位，他决定不重复许多他在国内已学过的课程，转而攻读药学研究生学位。“这是我一生中做得最好的选择之一。”余煊强告诉记者。
1991年12月，余煊强在辛辛那提大学获得药学硕士学位，创下了辛辛那提大学药学院攻读硕士学位的记录。通常须花费3年时间取得的硕士学位，而他仅用了15个月。
1994年，余煊强在密西根大学药学院在职攻读博士学位。余煊强再次证明了他的抱负和勤奋，用3年时间完成博士学位。在博士求学期间，余煊强完成了“一项主要的成就”，这项成就对他的事业至关重要：开发了分室吸收和转运（CAT）模型。
这个项目“为商业软件GastroPLUS和Simcyp打下了基础，这些软件现已授权，几乎被全球所有的主要制药公司使用。”余煊强说。
分室吸收和转运（CAT）模型是用于预测药物吸收进入血液的一种药物吸收模型。如果药物不被吸收进入血液，将不会作用于全身，使得药物失效。由于人体测试昂贵、费时、效率低，科学家们需要一种预测药物吸收的工具。今天，全球主要的制药公司和FDA正使用GastroPLUS和Simcyp软件进一步加强监管政策。这仅仅是余煊强职业生涯的成就之一。
1997年1月，余煊强加入葛兰素威康（现葛兰素史克），2年后，他被选为该公司的首席科学家。然而，在他职业生涯的巅峰，余煊强作出了一个里程碑式的决定，“离开制药业加入FDA”。1999年， 在他的硕士导师阿贾兹•侯赛因博士的邀请下，余煊强加入FDA研究实验室，成为生物药剂学团队领导。
很快，2001年和2002年，余煊强被提拔为产品质量研究处代理副处长和处长。2002年，余煊强被进一步提拔为仿制药司代理副主任，2005年被选为FDA高级生物医药研究科学家（相当于美国政府高级主管职务）。2010年，余煊强再次被提拔为FDA仿制药司副司长，主管产品质量审评和科学法规制 定。

QbD理念创立

在余煊强的职业生涯里，特别值得关注的，是其对美国仿制药评价“基于问题为导向的审评”模式（question-based review，QbR）的杰出贡献。这项计划使美国仿制药申请（ANDAs）的提交和评 价方式发生了质的改变。
2004年，FDA启动了QbR计划，于2007年开始执行。余煊强和他的团队为这项计划倾注了大量时间和精力。这项计划的目标在于，“将仿制药申请质量评价转变为现代以科学为基础的监管评价体系。”余煊强表示。
此前FDA的做法是，工业界被要求在仿制药申请中提供质量信息，但这些申请鲜有配方和工艺开发方面的共享信息。随着配方设计和制造过程日益复杂，仿制药申请要求提供配方开发和制造方法显得尤为重要。“QbR计划对产品质量评价至关重要，它增加了制药业界与评审部门的透明度，让药厂知道 FDA希望在其提交的仿制药申请中提供什么内容，而FDA对质量源于设计（Quality by Design，QbD）也将获得更清晰的信息。”
作为FDA仿制药品注册司副司长，在承担FDA管理职责的同时，余煊强的研究主要集中在QbD方面。QbD是一项药物开发的系统方法，目前已在业内广为应用。通过对配方和制造过程进行设计，事先确保仿制药产品的质量。
而由FDA仿制药品注册司开发的QbR系统，通过以设计和性能为基础的规范,保证产品质量，减少药品的化学、制造和控制（CMC）补充材料，确保监管审评的质量和效率。“这套全新的监管体系可能是30年来FDA仿制药监管审评最具革命性意义的变化。”

代表政府，为民众

“监管是否能获得成果才是现代社会最基本的中心课题”，余煊强十分强调团队的管理与合作。
在由超过315名科学家组成的FDA仿制药品注册司，余煊强往往作出关键性的建议和决定。
作为一位政府官员，在各种重要的会议上，余煊强代表仿制药品注册司及FDA，处理问题并与代表不同组织的官员进行协商，这些官员来自美国国会、联邦政府机构、外国政府、被监管的业界、专业和 行业组织、学术界、公共利益团体等。他的表现影响着FDA保证患者获得安全、有效和高质量仿制药并最大限度地提高美国健康水平的能力。通过他的洞察力和药物开发方面的专长，余煊强致力于重塑FDA内部的药物评价过程。
余煊强工作中最具挑战性的部分，是建立针对复杂药物产品、可以加快仿制药审批的科学标准。
2009年，仿制药占美国处方量的75%。为提高公众对低成本、高品质仿制药的可获得性，使他的 工作更具有非同寻常的意义。每一种仿制药的审批，都能为美国公众节省下大笔开支。余煊强面临着挑 战，在个别情况下，科学还没有先进到能够满足开发出相对简单和低成本的科学标准的程度，因此，现 在一些仿制药仍然非常昂贵。然而，随着余煊强和他团队的贡献，仿制药监管正发生着巨大变革。
此外，余煊强告诉记者他处理好忙碌日程的秘诀，即便在旅行时，也坚持每天锻炼。他通常每天匀 出一小时参加体育和健康俱乐部活动，包括步行、跑步、游泳和体能训练。余煊强每天通常在办公室工 作10个小时或更长时间，审查文件，与工作人员讨论，组织或参加2～3个会议。而音乐和体育使他在繁 忙的工作之余得到很好的“精神小憩”。
同时担任美洲华人药学会会长和《美国药学会杂志》副主编的余煊强，从各种意义上讲，都像是一 位企业家，他具备企业家的精神和雄心，正令世界药学科学及其科学管理发生改变以至创新。余煊强不仅是政府管理人员和企业家的融合者，更是和谐管理和目标管理的融合者，是不可多得的药学管理奇才。

[对话]

药品质量不能被测试

《医药经济报》：美国FDA近年来大力倡导的质量源于设计（QbD）的核心内容是什么？

余煊强：我打一个简单的比方，大家不是到必胜客去品尝比萨饼测试其质量，相反，质量是根植于配方设计中，根植于设计和制作比萨饼的过程中，存在于比萨饼被品尝前。药物开发也如此。
质量应该被设计在过程中 — 配方、制造工艺等 — 在人们服药之前。质量不能被测试，原因在于即便在一个批次的药物测试中，不是每一片药都能被检测到。更何况，药物先开发、后测试所产生的成本相当昂贵。
QbD是一个系统的药物开发方法。它强调要制定目标，并在可靠的科学和质量风险的管理基础上， 对产品和工艺具有良好的理解和控制。这就意味着在药品开发中，要合理设计产品和生产工艺，这样才能确保预定药品的质量。QbD确定了与疗效息息相关的重要的产品属性，理清哪些是关键工艺参数，建立生产工艺（包括原料药属性、辅料属性和工艺参数）和产品性能之间的关系，并确认其中可能变化的因素。这些知识将用于建立牢靠的生产工艺，持续生产质量一致的产品。

《医药经济报》：作为QbD理念的发起者、倡导者和执行者，您在业界推广这一理念的过程中遇到的最大挑战是什么？

余煊强：QbD的理念早在我加入FDA之前就开始酝酿。直到2002年正式倡议，这当中经历了漫长 的酝酿和准备过程。最大的挑战在于外界对QbD概念的认知和理解程度。因为QbD将对整个制药工业链 条上的各个环节产生影响，从研发到生产，是一次对整体制药环节和流程的革命性梳理和改造，当中涉 及到各个学科和各个部门之间的合作。他们的背景不一样，关注焦点不一样，观念不一样，甚至做事方 式都不一样，这些都需要重整再造，这是一个相当漫长和艰辛的过程，无疑对监管机构、工业界和学术 界来说，都是一次巨大变革。FDA在内部要达成共识，外部要影响欧盟、日本的监管机构。整个过程都 需要精心部署和全盘计划，以及坚定的信念。只有你自己相信这个事情能成功，并有一群人来帮助推 动，方能前行。

中国该学习什么

《医药经济报》：与美国从原研药到仿制药的发展历程不同，中国走的是一条以化学仿制药为主再到药物创新的道路。对于仿制药，美国FDA是如何定义的？

余煊强：仿制药是原研药的一个复制品，要求在剂型、安全性、浓度、给药途经、质量、疗效和适应证都一样。仿制药应可以和原研药相互代替。Hatch-Waxman法案的科学前提就是药学等同和生物等效的药品具有等同的疗效，它们之间可以相互替代。
美国FDA对仿制药的监管和鼓励，大大推动了公众对仿制药的认可。然而，用仿制药替代原研药颇有争议，这种争论在美国之外的国家尤为强烈。对仿制药审批过程的细节缺乏了解，以及对于支持该审批过程的科学严密性认识不足，常常是这些争论产生的诱因。

《医药经济报》：应该如何看待仿制与原研的逻辑关系，以更好地提高中国仿制药的研发能力？

余煊强：没有原研药就没有仿制药，世界上很多制药公司都是从仿制药起家的。有了一定的市场积累，再投入创新这是一种可持续发展的策略，要看各个公司对自身的定位。对于新药和仿制药评估的方法，FDA的要求都是一致的，只是在仿制药的申报过程中，利用生物等效性试验就可将药物研发环节中最耗时和花费最大的临床验证环节省略，仿制药的成本得以降低。

《医药经济报》：QbD对于中国的仿制药厂将带来什么样的影响？

余煊强：根据我的观察和接触，中国的仿制药企业正在努力学习西方先进的质量管理理念。美国的仿制药厂规模都很大，对比国际仿制药巨头，如梯瓦，中国企业相对较小。我有一个很大的感触是，国内厂家在硬件上基本能与国际匹配，他们大多都有很先进的设备，但企业和质量部门的人员需要提高素质。特别是关键人员的素质，如学历、专业、管理经验等，都有待提升。
中国制药业整体的科学和资金基础都相对薄弱，药厂更依赖于政府药品审评和监管部门的政策导向。如何有效地将QbD理念应用于仿制药的研发、生产、审评和监管，不但对提高仿制药的质量，而且对创新药在中国的发展，都有其现实意义和深远的历史意义。我相信随着中国API和仿制药制造商不断 进入全球市场，以及中国产业界大力推进创新和与全球同步开发，中国的制药企业将会毫无疑问地从实施QbD概念和基于科学风险的药物开发生产中受益。

《医药经济报》：面对全球化带来的挑战，各国药监药审部门的合作交流日益紧密。从您近年回国开展学术交流的经历来看，您对于中国药品监管工作感受最深的什么？

余煊强：SFDA与美国FDA的一个主要差别是药物审批的权威性。在美国，新药在处一级审批，仿制药在司一级审批（处呈递报告给司，司呈递报告给药审中心，中心呈递报告给局长）。在中国，新药由局领导批准。另外一个主要差别是药品的审批流程。在美国，申请提交给部门或办公室。每个学科， 例如化学、毒理学、临床药理学、统计学和治疗，均作独立评价。如有需要，由稽查部门检查制造设施，然后由适应症处或仿制药品注册司批准或否决申请。
作为政府监管部门，每当出台一个新的改革举措，需要从科学和政策两个层面来推行，必须从科学上证明你的政策站得住脚。中国药监部门近年来在提高药品质量管理和鼓励创新上做了很多工作，理念和监管手段也越来越与国际接轨。
此外，中美两国间的科技交流与合作也大大增加。我相信这些交流将提供一个宽广的平台，促进中美两国政府、学术界和业界组织信息交流和技术合作。

个人利益必须抛诸脑后

《医药经济报》：您目前的工作重点是什么？未来FDA在仿制药审评政策上将有什么调整？

余煊强：目前我们的工作重点是继续在业界推行QbD，已有不少原研大药厂就QbD实施与FDA开展合作，进而要影响欧洲、日本的监管机构。制药过程是一个长期的过程，目前有关QbD的实践往往以原研药为主，仿制药厂正在行动起来。
未来FDA在生物等效性评审方面将有一些变化，对于原料药的审批步骤，我们也将作一些改进。这是因为进口美国的原料药各个国家的质量相差较大，大大影响了FDA的评审时间。原料药的审评要运用 “基于问题为导向的审评模式”（QbR），但这个实施起来并不容易，将涉及到新药研发，预计要花3～5年的时间。我想强调的一点是，FDA审评程序不是一成不变的。随着科学技术的进步，它将不断发展和完善。

《医药经济报》：您在1999年加入FDA，39岁当上仿制药品注册司副司长，这么多年的职业生涯里，您在FDA学到了什么？

余煊强：作为一个公务员，每作一项决策，我首先考虑的是民众利益，其次才是FDA组织的利益，而个人利益必须被抛诸脑后。这也是我做事一贯所秉承的准则。怎样为民众？怎样为社会？怎样为组织？必须时刻牢记于心。此外，FDA的权威性是建立在科学监管的基础上的，完全以科学和事实来施政，而不受其他任何因素影响，这是让我感受很深的。

《医药经济报》：对于年轻的科学家和卓越的管理专家，您最想跟他们说什么？

余煊强：在我前行的路上，很多人出手相助，激励和引导我实现追求目标。一个人，心里首先要有一个目标，然后就要勤奋和坚持不懈。此外，我想强调家庭第一，我一直用这一原则来对待家庭和员工。每一个成功人士，都应该具备正直、勇气、美德、善良、诚实和忠诚这些优秀品质。他应该像“质量体系”一样行事 — 言其所言；言必行；证明自己、不断改进自己。

[手记]

除了自己，没人能帮你走出去

在美国FDA，活跃着一批华人审评官员，他们凭借独特的天资、勤奋和学识走进FDA，并成为受人瞩目的明星。余煊强（Lawrence X.Yu）无疑是其中最耀眼的一颗。业界广为盛传的“Lawrence吼一 吼，仿制药业抖三抖”的说法也许并不夸张，在日益全球化的今天，美国作为一个全球药品的超级市场，FDA每天都面临着世界各国药品进入美国为药监工作带来的种种责任与挑战。而作为现任美国FDA 仿制药品注册司副司长的余煊强，他和他领导的团队负责美国仿制药科学监管政策的制定和实施，无疑 代表着世界仿制药研发生产和质量保证的最高标准。
因此，在余煊强近年来频繁回国进行学术交流的过程中，所有与中国仿制药走向世界相关的话题永 远成为锁定在他身上的焦点。国内企业的老总们总是期望他的到来，希望他能把美国FDA的事情讲清楚 一点，讲透一点，在每一个具体环节告诉他们应该怎么做。人们关注的热情一次次提醒着余煊强，别忘 了中国医药产业一直处于国际医药价值链条的中低端，人们无不期待着中国药企在国际竞争中能像印度 仿制药那样迅速崛起。
国人的期待不无道理，一个不可否认的事实是，尽管世界上大部分药品都能在中国生产，然而其质 量与原研药的差距却不可同日而语。目前中国共有4000多家药厂在激烈厮杀，这些厂家多数集中在低水 平的价格层面竞争。我们的仿制药利润平均只有5％～10％，与国际上仿制药平均40％～60％的利润率 不可相提并论。从未到印度进行学术演讲的余煊强也不得不痛苦地承认，中国的仿制药比印度至少落后10年。
面对类似如何走出去的问题，余煊强的回答总让抱有这样心态的人们失望，因为FDA任何与药物注 册相关的法典和规章都仅能透露一个药物安全、有效所应遵循的准则，而不会给出达成这一准则定型的公式和定律。但可以肯定的是，其中在原料、辅助材料、新技术、创新剂型方面存在的差距是中国仿制药厂在国际竞争中暴露出的四大差距。
中国药厂在走出去的过程中，cGMP的软件问题、资金实力、语言障碍、知识产权保护都成为制约其向外发展的现实问题。而最重要的，是我国仿制药品质量始终差强人意，从而导致其在国际市场上屡屡痛失商机。余感叹，国内企业的规模始终太小，此外，企业的诚信意识亟待加强，这种迫切性甚至有必要上升到改善中国制药国际形象的更高层面。“诚信需要实力，需要规模，这是一个过程，不是口号。”余煊强说。
采访快结束的时候，余煊强说起了他小时候的事情。年幼的余煊强，生活虽困苦，却充满了希望，因为他有一个伟大的母亲。他的母亲是一位平凡的女性，却有超常的智慧和韧劲。虽然他的母亲从没上过一天学，却坚信教育的重要，决心继续支持余煊强接受教育。
上高中后的第一次考试成绩不好，余煊强非常沮丧，特别是当他看到很多中学同学已外出打工，开始资助自己的家庭，而他的母亲仍然独自艰难地谋生时，他低落了很长一段时间，并告诉母亲自己想要退学。
他的母亲沉默着，那天晚上没有就他的想法讲一句话。第二天，母亲回家时，带回了一瓶保健品“记忆营养液”— 她相信是因为缺乏营养，她儿子才考得不好。余煊强惊得目瞪口呆。他知道保健品的价格 — 那个时代对一个中国浙江农村家庭而言，可谓价值连城。他意识到母亲含辛茹苦地支持他，他没有任何理由放弃。此后，余煊强从母亲的鼓励中重拾自信。今天，余煊强仍然清晰地记得母亲告诉他的那句话：“在这个世界上，除了你自己，没人能够帮助你。”这句简短的话，却饱含了力量，甚至今天还深深地影响着余煊强。对于中国制药厂而言，也许也一样 — 除了靠自己真正的实力，没人能帮你走出去。 （毛毛）