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ICH 新 CTD：时隔23年，全新架构引领 CMC 开发审评新范式

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出自识林

ICH 新 CTD：时隔23年，全新架构引领 CMC 开发审评新范式
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笔记

2025-05-26

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*题图截取自识林M4Q(R2)页面

2025年5月，在马德里举行的国际人用药品注册技术协调会（ICH）会议上，《M4Q (R2) 人用药品注册通用技术文档：质量》草案获得通过，进入2阶段征求意见。可以看到，ICH在药品注册质量文件在结构和内容上实现重大创新，为全球药品注册和生命周期管理带来了新的标准化架构。

此次变化之大，使得近23年前的2002年9月现行版本CTD的目录与最新草案的目录难以直接匹配，文末罗列两个目录对比（并翻译了草案的目录），供参考。

新架构并非仅仅影响申报资料。许多药企的研发或多或少都采取了“以终为始”的模式，即通过申报资料要求倒推至研发方案，从而尽量确保研发进度与申报进度无缝衔接，推动药品尽快申报上市；另一方面，以FDA为代表的监管方提出的“基于问题的审评”（QbR），也正是以CTD的架构提出问题，并在审评时从相应章节挖掘答案（注：FDA的QbR已整合到余煊强博士发起的KASA审评中，即智能审评和结构化申请）。欧盟的一些CMC技术指南甚至直接以CTD的目录撰写。以上种种均表明，CTD架构的变革预期将引领CMC开发和审评新范式。

此次M4Q(R2)进入征求意见阶段，已经晚于当初的计划（2024年定稿），预估在1-2年内可能定稿。

为什么需要新架构？适应，高效，也许还有AI适配

CTD现行版早在2002年9月面世，距今已近23年。在此期间，药品的种类和复杂性不断增加，传统的药品注册流程和文件架构面临着前所未有的挑战。

CTD必须适应复杂药品模态的注册需求，这包括生物制品、细胞基因治疗、疫苗和组合产品等复杂药品模态。传统的CTD架构已难以满足这些新型药品的注册需求。新架构通过提供更加灵活和详细的模块化结构，能够更好地适应这些复杂药品的特性。

新的CTD架构的模块化和层次化的设计，使得药品注册文件的结构更加清晰和有序，不仅有助于提高文件的可读性和可管理性，还便于监管机构快速定位关键信息，从而提高药品注册审评的效率。

也许更重要的是，新的CTD架构高度结构化，为数字化处理提供了便利。这种结构不仅有助于提升药品注册文件的电子化管理和数据分析能力，还支持知识管理，使得药品开发和注册过程中的知识能够被更好地记录、共享和利用。而这正是基于大语言模型的AI最为擅长的。

新架构什么样？宏观高度整合，微观基于“产品”的分解

ICH M4Q(R2)指南在架构上的最大创新在于其模块化和层次化的设计。该指南将质量信息分布在模块2.3和模块3中，两者相辅相成，形成了一个有机的整体。

模块2.3作为监管评估的核心部分，采用了层次化的结构来组织药品质量信息，这是宏观上的高度整合，不再强调原料药和制剂的人为分隔，而是从生命周期整体上阐述开发与控制策略，全面而系统。其主要部分包括：

  • 2.3.1 一般信息：提供药品的基本信息，为后续的详细描述奠定基础。
  • 2.3.2 总体开发与总体控制策略：从宏观层面概述药品的开发策略和质量控制体系。
  • 2.3.3 核心质量信息：模块2.3的核心部分，详细列出了药品的关键质量属性和控制措施。这一部分采用了高度结构化的格式，确保信息的清晰一致。
  • 2.3.4 开发总结与依据：对开发过程中的关键决策进行总结，并说明其科学依据。
  • 2.3.5 药品生命周期管理：涵盖药品生命周期内的变更管理、持续改进等内容。
  • 2.3.6 药品质量获益风险（可选）：对药品的质量风险和潜在获益进行综合评估。

模块3作为模块2.3的支持部分，采用了模块化结构来组织详细的数据和方法描述，方式是从微观层面进一步分拆原料药和制剂，将每一个看得见摸得着的“产品”（起始物料，原料，辅料，标准品等等）作为一个整体，统一按照“描述、生产、控制、储存”的结构进行组织：

  • 描述：明确名称、关键特性及其在药品中的作用。
  • 生产：详细描述其生产工艺和过程控制措施。
  • 控制：列出其质量控制标准和检测方法。
  • 储存：说明其包装、稳定性、储存条件以及有效期。

下面是新旧版本目录对比，供识林读者参考。

现行2002版M4Q目录（NMPA中文） 2025版M4Q(R2)征求意见稿目录（中英文）
2.3：质量综述（QOS） 模块 2. 通用技术文档总结 Module 2. Common Technical Document Summaries
2.3.S 原料药(名称，生产商) 2.3. 质量概述 2.3. Quality Overview
2.3.S.1基本信息(名称，生产商) 2.3.1 一般信息 2.3.1 General Information
2.3.S.2 生产(名称，生产商) 2.3.2 总体开发与总体控制策略 2.3.2 Overall Development and Overall Control Strategy
2.3.S.3 特性鉴定(名称，生产商) 2.3.2.1 目标产品质量概况 2.3.2.1 Quality Target Product Profile
2.3.S.4 原料药的质量控制(名称，生产商) 2.3.2.2 总体开发策略 2.3.2.2 Overall Development Strategy
2.3.S.5 对照品/标准品(名称，生产商) 2.3.2.3 总体控制策略陈述 2.3.2.3 Overall Control Strategy Representation
2.3.S.6 包装系统(名称，生产商) 2.3.3 核心质量信息 2.3.3 Core Quality Information
2.3.S.7 稳定性(名称，生产商) 2.3.3.DS 原料药 2.3.3.DS Drug Substances
2.3.P 制剂(名称，剂型) 2.3.3.SI 原料药中间体（如适用） 2.3.3.SI Substance Intermediates, if Applicable
2.3.P.1 剂型及产品组成(名称，剂型) 2.3.3.SM 起始/来源物料 2.3.3.SM Starting/Source Materials
2.3.P.2 产品开发(名称，剂型) 2.3.3.RM 原料 2.3.3.RM Raw Materials
2.3.P.3 生产(名称，剂型) 2.3.3.EX 辅料 2.3.3.EX Excipients
2.3.P.4 辅料的控制(名称，剂型) 2.3.3.RS 标准品和/或标准物质 2.3.3.RS Reference Standards and/or Materials
2.3.P.5 制剂的质量控制(名称，剂型) 2.3.3.DP 制剂 2.3.3.DP Drug Products
2.3.P.6 对照品/标准品(名称，剂型) 2.3.3.PI 制剂中间体（如适用） 2.3.3.PI Product Intermediates, if Applicable
2.3.P.7 包装系统(名称，剂型) 2.3.3.MD 医疗器械（如适用） 2.3.3.MD Medical Devices, if Applicable
2.3.P.8稳定性(名称，剂型)2.3.A 附录.….. 2.3.3.PM 多组分制剂的包装产品（如适用） 2.3.3.PM Packaged Medicinal Products for multiconstituent products, if Applicable
2.3.A 附录 2.3.3.PH 转化后的制剂（如适用） 2.3.3.PH Pharmaceutical Product after transformation, if Applicable
2.3.A.1 设施和设备(名称，生产商) 2.3.3.AP 分析方法 2.3.3.AP Analytical Procedures
2.3.A.2 外源因子的安全性评价(名称、剂型、生产商) 2.3.3.FA 设施 2.3.3.FA Facilities
2.3.A.3 辅料 2.3.4 开发总结与依据 2.3.4 Development Summary and Justification
2.3.R 区域性信息 2.3.4.IN 综合开发与依据 2.3.4.IN Integrated Development and Justifications
模块 3:质量 2.3.4.DS 原料药 2.3.4.DS Drug Substances
3.1.模块3的目录 2.3.4.SM 起始/来源物料 2.3.4.SM Starting/Source Materials
3.2.主体数据 2.3.4.RS 标准品和/或标准物质 2.3.4.RS Reference Standards and/or Materials
3.2.S 原料药(名称，生产商) 2.3.4.DP 制剂 2.3.4.DP Drug Products
3.2.S.1 基本信息(名称，生产商) 2.3.4.MD 医疗器械（如适用） 2.3.4.MD Medical Devices, if Applicable
3.2.S.1.1 药品名称(名称，生产商) 2.3.4.PM 多组分制剂的包装产品（如适用） 2.3.4.PM Packaged Medicinal Products for multiconstituent products, if Applicable
3.2.S.1.2 结构(名称，生产商) 2.3.4.PH 转化后的制剂（如适用） 2.3.4.PH Pharmaceutical Product after transformation, if Applicable
3.2.S.1.3 基本性质(名称，生产商) 2.3.4.AP 分析方法 2.3.4.AP Analytical Procedures
3.2.S.2 生产(名称，生产商) 2.3.5 药品生命周期管理 2.3.5 Product Lifecycle Management
3.2.S.2.1 生产商(名称，生产商) 2.3.5.1 变更总结与依据 2.3.5.1 Change Summary and Justifications
3.2.S.2.2 生产工艺和工艺控制(名称，生产商) 2.3.5.2 药品生命周期管理文件（PLCM） 2.3.5.2 Product Life Cycle Management Document (PLCM)
3.2.S.2.3 物料控制(名称，生产商) 2.3.5.3 批准后变更管理方案的内容（如适用） 2.3.5.3 Content of Post-Approval Change Management Protocols, if Applicable
3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制(名称，生产商) 2.3.6 药品质量获益风险（可选） 2.3.6 Product Quality Benefit Risk (Optional)
3.2.S.2.5 工艺验证和/或评价(名称，生产商) 模块 3. 质量 Module 3. Quality
3.2.S.2.6 生产工艺的开发(名称，生产商) 3.1 模块 3 的目录 3.1 Table of Contents of Module 3
3.2.S.3 特性鉴定(名称、生产商) 3.2 数据主体 3.2 Body of Data
3.2.S.3.1 结构和理化性质(名称，生产商) 3.2.DS 原料药 3.2.DS Drug Substances
3.2.S.3.2 杂质(名称，生产商) 3.2.DS.D 描述 3.2.DS.D Description
3.2.S.4 原料药的质量控制(名称，生产商) 3.2.DS.M 生产 3.2.DS.M Manufacture
3.2.S.4.1 质量标准(名称，生产商) 3.2.DS.C 控制 3.2.DS.C Control
3.2.S.4.2 分析方法(名称，生产商) 3.2.DS.S 储存 3.2.DS.S Storage
3.2.S.4.3 分析方法的验证(名称，生产商) 3.2.SI 原料药中间体（如适用） 3.2.SI Substance Intermediates, if Applicable
3.2.S.4.4 批分析(名称，生产商) 3.2.SI.D 描述 3.2.SI.D Description
3.2.S.4.5 质量标准制定依据(名称，生产商) 3.2.SI.M 生产 3.2.SI.M Manufacture
3.2.S.5 对照品/标准品(名称，生产商) 3.2.SI.C 控制 3.2.SI.C Control
3.2.S.6 包装系统(名称，生产商) 3.2.SI.S 储存 3.2.SI.S Storage
3.2.S.7 稳定性(名称，生产商) 3.2.SM 起始/来源物料 3.2.SM Starting/Source Materials
3.2.S.7.1 稳定性总结和结论(名称，生产商) 3.2.SM.D 描述 3.2.SM.D Description
3.2.S.7.2 批准后稳定性研究方案和承诺(名称，生产商) 3.2.SM.M 生产 3.2.SM.M Manufacture
3.2.S.7.3 稳定性数据(名称，生产商) 3.2.SM.C 控制 3.2.SM.C Control
3.2.P 制剂(名称，剂型) 3.2.SM.S 储存 3.2.SM.S Storage
3.2.P.1剂型及产品组成(名称，剂型) 3.2.RM 原料 3.2.RM Raw Materials
3.2.P.2 产品开发(名称，剂型) 3.2.RM.D 描述 3.2.RM.D Description
3.2.P.2.1 处方组成(名称，剂型) 3.2.RM.M 生产 3.2.RM.M Manufacture
3.2.P.2.1.1 原料药(名称，剂型) 3.2.RM.C 控制 3.2.RM.C Control
3.2.P.2.1.2 辅料(名称，剂型) 3.2.RM.S 储存 3.2.RM.S Storage
3.2.P.2.2 制剂(名称，剂型) 3.2.EX 辅料 3.2.EX Excipients
3.2.P.2.2.1 处方开发过程(名称，剂型) 3.2.EX.D 描述 3.2.EX.D Description
3.2.P.2.2.2 过量投料(名称，剂型) 3.2.EX.M 生产 3.2.EX.M Manufacture
3.2.P.2.2.3 制剂相关特性(名称、剂型) 3.2.EX.C 控制 3.2.EX.C Control
3.2.P.2.3 生产工艺的开发(名称、剂型) 3.2.EX.S 储存 3.2.EX.S Storage
3.2.P.2.4 包装系统(名称，剂型) 3.2.RS 标准品和/或标准物质 3.2.RS Reference Standards and/or Materials
3.2.P.2.5 微生物属性(名称，剂型) 3.2.RS.D 描述 3.2.RS.D Description
3.2.P.2.6 相容性(名称，剂型) 3.2.RS.M 生产 3.2.RS.M Manufacture
3.2.P3 生产(名称，剂型) 3.2.RS.C 控制 3.2.RS.C Control
3.2.P.3.1 生产商(名称，剂型) 3.2.RS.S 储存 3.2.RS.S Storage
3.2.P.3.2 批处方(名称，剂型) 3.2.IM 杂质 3.2.IM Impurities
3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制(名称、剂型) 3.2.IM.D 描述 3.2.IM.D Description
3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制(名称、剂型) 3.2.IM.M 生产 3.2.IM.M Manufacture
3.2.P.3.5 工艺验证和/或评价(名称、剂型) 3.2.IM.C 控制 3.2.IM.C Control
3.2.P.4 辅料的控制(名称，剂型) 3.2.IM.S 储存 3.2.IM.S Storage
3.2.P.4.1 质量标准(名称，剂型) 3.2.DP 制剂 3.2.DP Drug Products
3.2.P.4.2 分析方法(名称，剂型) 3.2.DP.D 描述 3.2.DP.D Description
3.2.P.4.3 分析方法的验证(名称，剂型) 3.2.DP.M 生产 3.2.DP.M Manufacture
3.2.P.4.4 质量标准制定依据(名称，剂型) 3.2.DP.C 控制 3.2.DP.C Control
3.2.P.4.5 人源或动物源辅料(名称，剂型) 3.2.DP.S 储存 3.2.DP.S Storage
3.2.P.4.6 新型辅料(名称，剂型) 3.2.PI 制剂中间体（如适用） 3.2.PI Product Intermediates, if Applicable
3.2.P.5 制剂的质量控制(名称，剂型) 3.2.PI.D 描述 3.2.PI.D Description
3.2.P.5.1 质量标准(名称，剂型) 3.2.PI.M 生产 3.2.PI.M Manufacture
3.2.P.5.2 分析方法(名称，剂型) 3.2.PI.C 控制 3.2.PI.C Control
3.2.P.5.3 分析方法的验证(名称，剂型) 3.2.PI.S 储存 3.2.PI.S Storage
3.2.P.5.4 批分析(名称，剂型) 3.2.MD 医疗器械（如适用） 3.2.MD Medical Devices, if Applicable
3.2.P.5.5 杂质分析(名称，剂型) 3.2.MD.D 描述 3.2.MD.D Description
3.2.P.5.6 质量标准制定依据(名称，剂型) 3.2.MD.M 生产 3.2.MD.M Manufacture
3.2.P.6 对照品/标准品(名称，剂型) 3.2.MD.C 控制 3.2.MD.C Control
3.2.P.7 包装系统(名称，剂型) 3.2.MD.S 储存 3.2.MD.S Storage
3.2.P.8 稳定性(名称，剂型) 3.2.PM 多组分制剂的包装产品（如适用） 3.2.PM Packaged Medicinal Products for multiconstituent products, if Applicable
3.2.P.8.1 稳定性总结和结论(名称、剂型) 3.2.PM.D 描述 3.2.PM.D Description
3.2.P.8.2 批准后稳定性研究方案和承诺(名称、剂型) 3.2.PM.M 生产 3.2.PM.M Manufacture
3.2.P.8.3 稳定性数据(名称，剂型) 3.2.PM.C 控制 3.2.PM.C Control
3.2.A 附录 3.2.PM.S 储存 3.2.PM.S Storage
3.2.A.1 设施和设备(名称，生产商) 3.2.PH 转化后的制剂（如适用） 3.2.PH Pharmaceutical Product after transformation, if Applicable
3.2.A.2 外源因子的安全性评价(名称、剂型、生产商) 3.2.PH.D 描述 3.2.PH.D Description
3.2.A.3 辅料 3.2.PH.M 生产 3.2.PH.M Manufacture
3.2.R 区域性信息 3.2.PH.C 控制 3.2.PH.C Control
3.3 参考文献 3.2.PH.S 储存 3.2.PH.S Storage
3.2.AP 分析方法 3.2.AP Analytical Procedures
3.2.AP.1 分析方法描述 3.2.AP.1 Analytical Procedure Description
3.2.AP.2 分析方法验证/确认 3.2.AP.2 Analytical Procedure Validation/Qualification
3.2.AP.3 分析方法开发 3.2.AP.3 Analytical Procedure Development
3.2.FA 设施 3.2.FA Facilities
缩写 Abreviations
术语表 Glossary
参考文献 References

识林-实木

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适用岗位及工作建议：

  • QA（质量保证）：必读。需根据M4Q(R2)指南更新质量管理体系，确保所有适用的ICH和区域指南被正确实施，并监督合规性。
  • 注册（Regulatory Affairs）：必读。负责根据M4Q(R2)指南准备和提交注册文件，确保申报资料符合ICH和目标注册国家的要求。
  • 研发（R&D）：必读。需依据M4Q(R2)指南进行药品开发，确保开发过程中的关键质量属性（CQAs）被合理控制，并在申报资料中体现。
  • 生产（Production）：必读。应根据M4Q(R2)指南优化生产流程，确保生产过程和控制策略能够持续生产出符合质量要求的药品。

适用范围：
本文适用于所有类型的人用药品，包括化学药、生物制品、疫苗等，涵盖创新药、仿制药、生物类似药及原料药等注册分类。适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等不同企业类别，由ICH发布，适用于全球多个国家和地区。

要点总结：
M4Q(R2)指南为药品注册申请中的质量信息提供了结构和位置，支持包括主文件在内的各种提交类型，并适用于初始市场授权和批准后提交。该指南灵活，能够适应所有类型的药品及其组分，强调了质量信息的全球协调格式，以促进数字化，并组织便于访问、分析和管理知识。指南特别强调了药品的整体控制策略（OCS），要求描述从起始物料到最终药品的制造过程，包括包装，并可能涉及药品转化后的产品和与药品一起使用的任何设备。OCS应涵盖申请或提交中包含的材料（例如，药物物质）的控制策略。对于引用主文件的申请，应考虑主文件持有者提供的信息，并在适用的情况下将相关信息（例如，规格和制造过程）纳入OCS中。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

适用岗位：

  • QA（质量保证部门）：负责确保文件中提到的质量控制措施得到执行，并监督生产过程中的合规性。
  • 注册（药品注册部门）：负责根据文件要求准备和提交药品注册文件。
  • 生产（生产部门）：负责按照文件中描述的制造流程和控制标准生产药品。
  • 研发（研发部门）：负责药品的药学开发，包括药物的配方开发和生产工艺优化。

工作建议：

  • QA：检查文件中提到的质量标准和分析程序是否得到遵守，并确保所有生产活动符合规定要求。
  • 注册：根据文件指南准备注册文件，确保所有必要的信息和数据被包含在内。
  • 生产：根据文件中的制造流程和过程控制描述，制定生产计划，并确保关键步骤和中间体得到适当控制。
  • 研发：在文件指导下进行药物开发，包括药物的配方和生产工艺的开发，以及容器封闭系统的评估。

适用范围：
本文适用于化学药（NCE）和生物制品（Biotech）的注册申请，包括创新药、生物类似药和原料药。发布机构为ICH（国际药品监管机构协调会），适用于Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。

要点总结：
本文提供了药品注册申请中质量部分的格式指南，强调了药品物质和药品产品的详细描述、制造过程、质量控制、特性分析、稳定性数据等方面的重要性。特别指出，质量整体摘要（QOS）应遵循模块3的数据范围和大纲，不应包含未在模块3或其他CTD部分包含的信息。QOS应提供足够的信息，使质量审评员能够对模块3有全面的了解，并强调产品的关键参数，如在未遵循指导原则的情况下提供理由。此外，文件详细讨论了药品物质和药品产品的制造、控制、特性和稳定性，包括对关键步骤和中间体的控制、过程验证、以及对容器封闭系统的描述。对于生物技术产品，还特别提到了对设施和设备的评估，以及对意外病原体安全性评估的要求。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

必读岗位及工作建议：

  • QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
  • QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
  • 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
  • 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。

适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。

文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

取自“https://lib.shilinx.com/wiki/index.php?title=ICH_%E6%96%B0_CTD%EF%BC%9A%E6%97%B6%E9%9A%9423%E5%B9%B4%EF%BC%8C%E5%85%A8%E6%96%B0%E6%9E%B6%E6%9E%84%E5%BC%95%E9%A2%86_CMC_%E5%BC%80%E5%8F%91%E5%AE%A1%E8%AF%84%E6%96%B0%E8%8C%83%E5%BC%8F”
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