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【周末杂谈】数字监管的一例进展
出自识林
2022-09-25
辅助药品上市前安全性评估的先进算法学
本月14日，FDA与美国Duke大学在网上举办了题为“推进上市前安全性算法学（Advancing Premarket Safety Analytics）”的研讨会 。会上，FDA介绍了2017年开启的、基于自然语言、机器学习、先进算法、监管活动医学词典（MedDRA ），辅助药品上市前安全性评估和规范标签 中安全性词语的，以FMQ（FDA Medical Query“FDA医学查询”）为核心的一整套方法学，得到了业界的好评。
近年来，FDA不断倡议基于数据、实证、数理模型的，结构化、量化的监管方法（不妨简称为“数字监管”），例如：质量量度 和KASA 。其中KASA的字面意思是“知识辅助评价和结构化申请 (Knowledge-aided Assessment and Structured Application)”，但其倡议人、FDA新药质量审评办公室主任余煊强博士认为译为“智能评价和结构化申请”更能反映其精髓。遗憾的是，倡议往往理念多于实例。这次的FMQ则不同，理念和实操并进。
IND 和NDA 申报材料中的安全性内容主要是来实际中的自然语言描述。例如，对患者腹部疼痛的抱怨（abdominal pain），常有如下经MedDRA术语化的文字：
腹部疼痛（abdominal pain）
下腹疼痛（abdominal pain lower）
上腹疼痛（abdominal pain upper）
肠胃道疼痛（Gastrointestinal pain）
内脏疼痛（visceral pain）
腹部不舒服（abdominal discomfort）
…
对从申报材料中寻找药品安全性信号的FDA审评员，这些词表达的意思相近，都是腹部疼痛。但若是审评员只按这个关键词搜索申报材料的文字，就会漏掉一些事件，造成对药品安全性风险的低估。要知道，FDA审批药的关键是审批申明有效性和安全性的标签，而标签上的文字不能太细太专业。MedDRA的术语集有25000左右，过于细了。所以需要将相关术语（terms）“粗粒化”，形成属于“组术语”（group term）。但这个“粗粒化”过程也要慎防将不相干的术语放进来，导致安全性风险的高估。
为此，FDA对154个药物活性化学部位（active moieties）的38000个药品标签，做了基于自然语言的搜索和机器学习，再经新药办公室80多位审评员的反复讨论和审核，最终确定了104个FMQs（FDA Medical Queries），供审评员从IND 和NDA 申报材料中搜索安全性信号，并规范批准标签 中药品安全性部分书写的104个“组术语 （group terms）”及其与MedDRA 细分术语的映射关系。
研讨会上，FDA新药办公室主任Peter Stein，下属生物医学信息学和审评监管科学副主任Vaishali Popat、资深医学审评师Scott Proestel，及政策室负责标签政策的副主任Eric Broadsky，介绍了FMQ的目的、做法及案例，并与业界专家们交流。4个多小时的研讨会视频，可登陆识林阅览 。
值得注意的是，这四位报告人都是医学博士。笔者一直认为，数学家重视算法学理应如此，但当医师们也重视时，说明理论已经联系上实际了。
本文将analytics译为算法学，而不是分析或分析学，尽管这些都是常见的翻译。“分析”这个词过于被动，有就事论事的感觉。FMQ其实是一套新的方法论，其精髓是机器学习和先进算法、今后的智能审评等。另外，将FMQ就字面意思（FDA Medical Query）译为FDA医学查询，值得商榷，尽管这是本文的译法，为的是忠实原文，也反映了FMQ的用途。但译为“FDA医学术语”可能更合适，因为它反映的是FMQ的实质，及将随意性强的自然语言规范成科学合理并监管有章的结构化术语系统。
FDA于本月初在其网站上（https://www.regulations.gov/docket/FDA-2022-N-1961/document url ）公布了两份内容丰富的资料，一份是FMQ标准术语详细说明的Excel文件，据笔者粗估约有6万多行。另一份是呈现安全性数据标准图表的说明和实例，长达115页。这两份资料都是关于FDA内部今后将如何用FMQ方法来审评上市前（IND 和NDA 中的）药品安全性内容的指导性文件。目前，FDA正在就这两份文件公开征求业界的意见，截至日期是今年10月31日。
研讨会视频
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作者：榆木疙瘩® 版权所有，未经许可不得转载。
