首页 > 资讯 > 【周末杂谈】标签与监管 – 安全还是质量问题？

出自识林

2021-07-11

​塑料药瓶标签涂胶中的保色剂渗入到瓶内，看看企业和FDA的态度和做法

近两期的周末杂谈都是关于标签与监管的。凑个热闹，这期再谈一次标签与监管。不用担心，不是关于治疗阿尔茨海默病症的Aduhelm的标签范围缩窄【FDA 和渤健同意缩窄阿尔茨海默新药 Aduhelm 标签范围 2021/07/08】，尽管这是焦点新闻。

标签的监管，通常涉及的是其与疗效相关的信息属性，这也是标签的主要属性。但标签还有其本身的理化属性，该属性在特殊情况下，会导致意想不到问题。现来看一个例子。

约20年前，美国FDA在市场警戒监管抽检时，发现当地一家药企生产的口服药品中含有未知的超标杂质，遂问企业如何解释和对待。

企业的调查结果

• 杂质峰只出现在上市产品中，不出现在稳定性留样产品中。
• 杂质是Benzophenone（二苯基酮）。同样的杂质峰也出现在该药企生产的一些其它产品中，但都发生在上市产品中，而不是稳定性留样产品中。
• 二苯基酮是紫外线吸收剂。为让标签保持光亮，不褪色，常被加入到药品标签印漆中。二苯基酮渗透了标签印纸、涂胶和低密度聚乙烯塑料药瓶，形成了未知杂质。
• 杂质峰不出现在留样产品中，是因为留样产品的塑料盒上贴的是留样标签，不是处方（Rx）商品标签，所以没有含二苯基酮的标签涂漆。
• 为稳定性研究用的产品留样，始于产品注册批准之前。此时，处方商品标签的内容尚未确定，所以没有印制好的处方商品标签。
• 二苯基酮的吸光度比药品大，所以在FDA的相关杂质抽检时发现的杂质峰超标，但在后续的定量分析时发现二苯基酮的含量并未超标，不会引起安全性问题。

企业的态度

• FDA关于稳定性检测的指南，也是ICHQ1A（R2），说：“Stability testingshould be conducted on the dosage form packaged in the container closure systemproposed for marketing (including, as appropriate, any secondary packaging andcontainer label). 稳定性检测应用计划上市的剂型和容器密闭系统（包括，若可行的话，外包装和容器标签）”。此指南只适用于注册批准后才开始的稳定性留样。

• 虽然二苯基酮的含量低于未知杂质的限度，没有安全性问题，但该物质本来就不应该出现在产品中的。所以，这是个产品掺杂（adulteration）问题，是严重的质量和合规问题。

企业对待安全和质量问题的这个态度（是当事人讲给我的故事），令人佩服。早就知道一种说法，就是不要用科学理由去争辩合规问题。具体到这件事上，就是不要因为二苯基酮含量低于限度，不会引起用药安全问题，就可以大事化小。发生了不该发生的事，不论后果如何，都是质量管理上的严重问题。上个月，FDA给印度Lupin药业在美国的药厂NovelLabs发的警告信就属于类似的事。明明是发生了不该发生的交叉污染，却争辩说污染的不厉害，不吃警告信才怪。

相对于企业的态度和做法，FDA在这个问题上，一直没有对业界给出的明确说法，致使问题不断。例如，2015年，印度太阳药业在美国的药厂Mutual召回了20余万瓶治疗高血压和抑郁的药，原因就是因为外包装标签上的二苯基酮渗透了标签印纸、涂胶和低密度聚乙烯塑料药瓶，造成了污染。标签通常是由一些相当小的印刷店铺制作的，通常只顾让印制的标签保持光亮，不褪色。不知为何，FDA至今都即没有对这些店铺也没有对药业说禁止用二苯基酮这类容易渗透塑料瓶的印漆。

作者：榆木疙瘩
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