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【识林新解读】FDA如何决策OAI？EUGMP无菌附录评议V6，PIC S对我国无菌检查的影响，无菌工艺模拟，临床AE因果分析
出自识林
【识林新解读】FDA如何决策OAI？EUGMP无菌附录评议V6，PIC S对我国无菌检查的影响，无菌工艺模拟，临床AE因果分析
2023-09-16
在汇集官方法规指南之余，识林或原创、或整理了大量对比解读、案例解析等内容，作为识林用户的参考资料，提供更多视角，且与岗位实务联系更为紧密。
这类资料，全部收录在专门为此开发的“对比解读案例解析”数据库内，通过“业务标签”和“知识标签”的交叉索引，用户可迅速查阅学习本岗位最相关的内容。
以下是近期由识林向导老师和识林会员企业分享的解读案例类学习资料。
*注：解读和案例内容仅供识林企业会员用户阅读。
【解读】谁决定 FDA 检查是否属于 OAI 分类？
作者：识林-雪杉
谁决定如何解释检查结果以及如何将检查归类为“官方行动指示”(OAI)，而不是“自愿行动指示”(VAI) 或“非行动指示”(NAI)？进行检查的检查员对该决定有多大影响？
FDA 代表在2022年9月中旬于华盛顿特区举行的 PDA/FDA 联合监管会议上讨论了这一主题。CDER 和监管事务办公室 (ORA) 人员在午餐会议上回答了有关如何进行 OAI 分类决定。
ORA 药品质量运营部门总监 Jeffrey Meng 在讨论开始时解释说，该流程是从消费者安全官 (CSO) 开始的。检查员接受过执行检查和发现问题的培训，他们需要确定这些问题是否重大且系统性。
FDA 合规计划和政策文件有助于指导检查员如何看待他们的发现以及如何从证据的角度记录这些发现是否重要。然而，观察项只是从检查员的角度在检查过程中所发现的问题。
FDA 检查员提出初步建议，然后进行进一步审查。如果公司的应对措施被认为不充分或风险未得到适当缓解，ORA 的合规官员将生成潜在行动的建议包。
CDER 生产和产品质量办公室主任 Carmelo Rosa 也参与了这一讨论。他指出，OAI 的决定需要集体努力，并且经过了“非常复杂的过程”。他还强调了 483 回复的重要性，并指出回复中的缺陷可能会促使发出警告信。
【解读】EU GMP 附录1 无菌药品生产 国内行业评议V6
随着欧盟新版GMP附录1-无菌药品生产的发布，WHO和PIC/S也相继发布了其无菌药品生产附录。为了更好地熟悉，理解和运用新版的GMP无菌附录，在2022年和2023年之间我们进行了一系列的GMP内部讨论会（详见表格-GMP内部讨论会概要），邀请不同领域的老师，专家进行分享学习和讨论，取得了良好的讨论效果和输出。GMP无菌药品生产是一个持续性的讨论话题，在2023年，我们将坚持继续讨论分享，输出一些业内的理解和方法，供内部讨论老师和同行分享。也期待业内同仁在识林网站和各个行业讨论场合对分享内容提出批评指正，进一步完善考虑点和实操做法，共同为行业参考借鉴出一份力。
第六次内部讨论会（成都）概述：
2023年7月6-7日，继续由颐德、识林、星德科和讨论空间共同组织进行了第六次无菌药品生产研讨会。本次会议以成都本地无菌药品生产企业为主，辐射重庆，江西等其他周边省份。大家再聚成都，进行了GMP无菌药品生产的持续性话题讨论。
会议主要议题如下：
【文献】PIC/S GMP无菌药品附录对我国无菌药品检查的影响
通过分析PIC/S GMP附录《无菌药品的生产》，为我国无菌药品检查与国际化接轨提供借鉴。方法：通过对PIC/S GMP无菌药品附录的主要内容以及与我国现行版GMP无菌药品附录进行对比分析，结合我国无菌药品生产检查中的常见问题，为完善我国无菌药品GMP检查提供建议。结果与结论：修订后的PIC/S GMP无菌药品附录对比我国现有的GMP无菌药品附录从概念和内容都有了相当大的更新，体现了药品监管的与时俱进，提示我们在规范检查、提升检查水平的同时，应引导企业主动了解国际先进的质量管理理念，向国际水平和国际标准靠拢，提升我国无菌药品生产行业的整体水平。
2022年9月9日，药品检查合作计划（Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，PIC/S）在其网站上发布了修订后的GMP附录1《无菌药品的生产》（Manufacture of Sterile Medicinal Products），并定于2023年8月25日实施（第8.123条的最后实施期限为2024年8月25日），与欧盟保持同步。这部法规的修订和实施，引起了业内的高度关注，也给我国无菌药品检查带来了更新更科学的思路及方向。
【文献】无菌工艺模拟试验中常见问题和检查要点分析研究
无菌工艺模拟试验的评估内容涵盖了无菌操作全过程，是对药品生产活动无菌保证能力评估的有效方法，对其检查的常见问题包括工艺模拟、报告与记录、干预、模拟范围、污染调查与处理、模拟的次数与频次、模拟介质（培养基）等方面。
在对无菌工艺模拟试验设计与方案制定、实施与执行、持续评估与再验证3个不同阶段进行重点分析基础上，就如何从程序文件规定、无菌工艺模拟试验方案、无菌工艺模拟试验报告与记录、无菌工艺模拟试验实施过程的视频和相关记录、生产现场情况、人员和关联内容等7个方面对无菌工艺模拟试验的检查重点进行了阐述。
从药品检查角度对无菌工艺模拟试验进行分析，就如何在无菌药品检查及各类自检和外部审计中做好无菌工艺模拟试验相关内容的检查进行研究，以期促进无菌工艺模拟试验在药品生产企业中更科学合理的开展，更好地保证药品质量。
【文献】药物临床试验不良反应因果关系评价方法概述与存在问题
药物临床试验在新药研发的过程中起着至关重要的作用，药物最终能否获批上市并真正为百姓所用，需综合考虑药物的可及性、有效性和安全性，全面、科学评价其对患者的获益和风险。在开展药物临床试验中首先需考虑其安全性，申请人作为责任主体，应建立良好的药物安全评价体系，切实做好安全性评价工作。
其中对于个例不良事件的评价至关重要，评价个例不良事件与药物的因果关系是药物安全性评价的关键。本文通过检索国内外文献，就目前比较常用的因果关系评价方法进行简要综述，同时针对目前临床试验期间因果关系评价存在的问题简要总结并分析。
目前对于临床试验期间的AE因果关系判断尚无统一标准，较多参考的是Austin Bradford- Hill准则，即1965年奥斯汀·布拉德福德·希尔（Austin Bradford Hill）所作的关于《环境与疾病：关联或因果？》的报告中首次提出，其中论述了9个因素用于支持判断环境与疾病的关联性，即关联的强度、一致性、特异性、时间性、生物梯度、合理性、连贯性、试验证据、类比。
【文献】FDA“主方案：加快抗肿瘤药物和生物制品开发的高效临床试验设计策略供企业用的指导原则”介绍
近年来，抗肿瘤药物一直以来都是药物研发的热点，其中靶向药物凭借特异性高、毒副作用较小，对多种恶性肿瘤具有显著疗效的特点，近10年来成为抗肿瘤新药的主流。随着我国对创新药政策的利好，业界创新热情不断高涨，并且越来越关注通过优化开发试验设计，来加快后期药物开发。
美国食品药品监督管理局（FDA）于2022年3月发布了“主方案：加快抗肿瘤药物和生物制品开发的高效临床试验设计策略供企业用的指导原则”。在该指导原则中，“主方案被定义为设计有多个子研究的方案，这些子研究可能有不同的目标，并涉及在整个试验体系中对1种或多种疾病亚型中的1种或几种试验药物的协调评价。”该指导原则指出“与在1项临床试验中，单一疾病人群中试验单一药物的传统试验设计相比，主方案使用单一的基础设施、试验设计和方案，同时评估多个子研究中的多个药物和（或）疾病人群，从而实现高效和加速的药物开发。”该指导原则对抗肿瘤药主方案研究的试验设计和实施诸多方面，提出了很有价值的建议。
近年来，主方案设计的优势虽然已在国外逐渐被认可，但在我国至今仍未得到很好地利用。也没有制定类似的抗肿瘤药主方案研究的技术指导原则。本文详细介绍FDA发布的该指导原则，旨在促进我国抗肿瘤药主方案临床试验研究的应用及其监管，从而加快抗肿瘤药物的开发。
其他更新还包括：
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法规指南解读 适用岗位： 工作建议： - QA：确保所有生产活动符合GMP要求，监督无菌药品生产流程。
- 生产：按照GMP要求执行无菌生产操作，确保产品质量。
- 研发：在药品开发阶段考虑GMP合规性，设计符合要求的生产流程。
- 临床：确保临床试验用药的无菌性和质量符合GMP标准。
- 注册：在药品注册过程中提供符合GMP要求的生产和质量控制信息。
适用范围：
本文适用于化学药品、生物制品的无菌药品生产，包括原料药、制剂等。适用于欧盟地区的Biotech、大型药企、跨国药企等。 要点总结： - 无菌药品生产环境：强调了对无菌药品生产环境的严格控制，包括洁净室的分类和设计，以及对生产环境的持续监测。
- 质量风险管理（QRM）：在整个文件中，QRM是确保无菌药品生产质量的核心原则，要求企业在设计和控制生产设施、设备、系统和程序时应用。
- 关键控制点：提出了无菌药品生产过程中的关键控制点，包括设施设计、设备操作、过程验证、环境监测和人员培训等。
- 污染控制策略（CCS）：强调了CCS在无菌药品生产中的重要性，要求企业实施全面的CCS以确保产品质量和安全。
- 无菌工艺验证：要求对无菌工艺进行验证，包括无菌过程模拟（APS）和其他相关测试，以确保生产过程能够持续产生无菌产品。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读适用岗位（必读）- QA：确保无菌药品生产全过程符合GMP要求。
- 生产管理：负责无菌药品生产的具体操作和管理。
- 设备维护：保障生产设备符合洁净度要求。
- 研发：涉及无菌药品的研发流程和工艺设计。
工作建议- QA：定期审查生产流程，确保符合附录1规定。
- 生产管理：制定和执行无菌操作规程，监控生产环境。
- 设备维护：定期验证和维护空气净化系统及其他关键设备。
- 研发：在产品设计阶段考虑无菌生产要求，优化工艺。
适用范围本文适用于无菌制剂和无菌原料药的生产，包括化学药和生物制品，特别针对无菌药品的GMP生产要求。适用于在中国进行无菌药品生产的企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企等。 文件要点总结- 无菌药品定义及分类：明确无菌药品包括无菌制剂和无菌原料药，分为最终灭菌产品和非最终灭菌产品。
- 生产原则：强调无菌药品生产应最大限度降低污染，且不应仅依赖最终处理或成品检验。
- 洁净度级别及监测：规定了洁净区的级别划分、悬浮粒子和微生物的监测标准和方法。
- 隔离操作技术与吹灌封技术：对高风险操作的隔离操作和吹灌封技术提出具体要求。
- 灭菌工艺与方法：详细规定了湿热灭菌、干热灭菌、辐射灭菌、环氧乙烷灭菌和过滤除菌的方法和要求。
结语以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读 适用岗位： 工作建议： - QA：确保所有生产活动符合GMP要求，监控生产过程，确保无菌操作符合规定。
- 生产：遵守无菌操作规程，执行环境和设备监测计划。
- 设备维护：确保设备维护不引入污染，维护后进行必要的清洁和灭菌。
- 环境监测：定期进行环境监测，确保洁净室符合规定的洁净等级。
- 微生物实验室：进行必要的微生物测试，包括无菌检验和微生物限度检查。
文件适用范围：
本文适用于无菌药品的生产，包括化学药品、生物制品和疫苗等。适用于原料药、辅料、内包装材料和成品制剂的无菌生产。适用于采用无菌工艺和最终灭菌工艺的产品。发布机构为PIC/S，适用于跨国药企和大型药企。 要点总结： - 无菌药品生产环境：强调了对无菌药品生产环境的控制，包括洁净室的分类和设计，以及对环境监测的具体要求。
- 风险管理：提出了在整个生产过程中应用质量风险管理（QRM）的原则，以识别、评估和控制潜在的质量风险。
- 污染控制策略：要求制定污染控制策略（CCS），以界定关键控制点并评估所有控制措施的有效性。
- 无菌工艺模拟：对无菌工艺模拟（APS）提出了具体要求，以验证无菌工艺的有效性。
- 质量控制：强调了质量控制的重要性，包括对原辅料、中间产品和成品的微生物、微粒和内毒素/热原的控制。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 WHO无菌制剂的药品生产质量管理规范（GMP）解读 适用岗位： - QA（质量保证）：负责确保生产过程符合GMP要求。
- 生产：涉及无菌制剂生产的各个环节。
- 工程：维护和验证生产环境和设备。
- 微生物实验室：进行环境监测和产品测试。
工作建议： - QA：定期审查生产流程，确保符合GMP规范。
- 生产：严格遵守无菌操作规程，进行生产活动。
- 工程：确保生产环境和设备得到适当维护和验证。
- 微生物实验室：准确进行环境和产品微生物测试，及时报告数据。
文件适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗和中药等无菌制剂的生产企业，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等注册分类。适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别，由WHO发布。 要点总结： - 质量风险管理：强调在所有生产环节应用质量风险管理原则，以预防微生物、颗粒物和内毒素/热原污染。
- 生产环境和设备：规定了对生产环境和设备的设计与验证要求，包括洁净室、隔离技术和设备。
- 人员资质与培训：要求生产人员具备适当的资格、经验和培训，以确保在生产、包装和分销过程中保护无菌产品。
- 生产过程控制：涉及无菌制剂的特定技术，如终端灭菌产品、无菌制备和加工、无菌产品的完成处理等。
- 环境和过程监控：包括环境监测的一般要求、总颗粒物监测、活性颗粒物监测和无菌工艺模拟。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 目的：通过分析PIC/S GMP附录《无菌药品的生产》，为我国无菌药品检查与国际化接轨提供借鉴。方法：通过对PIC/S GMP无菌药品附录的主要内容以及与我国现行版GMP无菌药品附录进行对比分析，结合我国无菌药品生产检查中的常见问题，为完善我国无菌药品GMP检查提供建议。结果与结论：修订后的PIC/S GMP无菌药品附录对比我国现有的GMP无菌药品附录从概念和内容都有了相当大的更新，体现了药品监管的与时俱进，提示我们在规范检查、提升检查水平的同时，应引导企业主动了解国际先进的质量管理理念，向国际水平和国际标准靠拢，提升我国无菌药品生产行业的整体水平。 总结我国儿童用药临床试验期间药物警戒监管体系现状与不足，以期为进一步提升我国儿童用药临床试验期间药物警戒监管工作能力提供参考。 无菌工艺模拟试验的评估内容涵盖了无菌操作全过程，是对药品生产活动无菌保证能力评估的有效方法，对其检查的常见问题包括工艺模拟、报告与记录、干预、模拟范围、污染调查与处理、模拟的次数与频次、模拟介质（培养基）等方面。在对无菌工艺模拟试验设计与方案制定、实施与执行、持续评估与再验证3个不同阶段进行重点分析基础上，就如何从程序文件规定、无菌工艺模拟试验方案、无菌工艺模拟试验报告与记录、无菌工艺模拟试验实施过程的视频和相关记录、生产现场情况、人员和关联内容等7个方面对无菌工艺模拟试验的检查重点进行了阐述。从药品检查角度对无菌工艺模拟试验进行分析，就如何在无菌药品检查及各类自检和外部审计中做好无菌工艺模拟试验相关内容的检查进行研究，以期促进无菌工艺模拟试验在药品生产企业中更科学合理的开展，更好地保证药品质量。 |
