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一些临床试验可能推动使用无效、昂贵的治疗药物
出自识林
2018-11-30
加拿大麦吉尔大学学者在JAMA Internal Medicine上新发表的一篇论文显示，一些临床试验 可能推动使用无效和昂贵的治疗方法。这样的做法，与临床试验防止医生和患者接受无效和昂贵治疗的目标背道而驰。
研究者将注意力集中在重磅炸弹式药品普瑞巴林（Lyrica）上。普瑞巴林是全球最畅销药品之一，标签外使用极其普遍。依靠公布的临床试验记录，研究者重建了普瑞巴林药物开发 的时间表，重构和了解临床医生和临床指南编制者在做出治疗决策和建议时可获得的证据，以及如何协调测试。该项研究系统回顾了238项普瑞巴林用于未获批适应症 的临床试验，其中大部分适应症（27项中的17项，占63％）可能会对普瑞巴林的疗效产生不确定性，这些不确定性问题在5年内并未在确证试验中得到解决。在检测至少33项适应症的238项临床试验中，其中5种适应症最终获得了EMA、FDA的上市批准。首次公布的新适应症中，67％（33项中的22项）可能产生了临床不可知论。在至少跟进5年的适应症中，63％（27项中的17项）显示但并未确证普瑞巴林可能对给定的适应症有效，在5年之内并未在确证试验中得以明确。随着普瑞巴林从获批的适应症扩展到其它适应症，探索性试验与确认试验结果公开披露之间的联系也减少。探索性和确证性试验之间协调性差，可能是临床实践指南中推荐标签外用药的重要手段，在没有确认性试验证据的情况下鼓励使用的一种手段。
上图所示的探索性临床试验，指I期或II期临床试验。如果没有具体规定临床试验阶段，指对主要终点的临床检测疗效，但并未达到确证性临床试验标准。确认性临床试验一般为III期临床。如果没有具体规定临床试验阶段，指随机、双盲，至少有一项没有使用普瑞巴林比较组，存在明显的事先设定的主要终点 检测疗效，样本数量超过100名患者，入组情况不佳时并未停止临床试验。
研究结果显示，在药品最初获批之后，探索性试验证据表明普瑞巴林对新适应症的价值经常在很长一段时间内未经证实；但这种有效性的建议可能会鼓励在标签外处方和/或临床实践指南中采用普瑞巴林。普瑞巴林获批后所开展的临床研究，通常是为了更好地创造出普瑞巴林可能用于对抗其他疾病的认知，而不是证明这样的认知。例如，研究者发现，尽管来自于一项小型临床研究的结果表明普瑞巴林可能有助于治疗腰痛患者，但十年过去了，迄今为止，并未公布大规模、严格的跟进性临床试验结果。
这项研究的通信作者，麦吉尔大学医学院生物医学伦理学系主任Jonathan Kimmelman教授在观看了纪录片《贩卖怀疑的商人》（The Merchants of Doubt）之后，萌生了开展这项研究的想法。这部纪录片展示了烟草、化学和石油行业如何操纵科学，使监管机构和公众对其产品与公共健康之间的关系产生怀疑，从中牟利。Kimmelman教授希望了解医学领域是否也有类似行为。Kimmelman认为制药公司可能并不希望播种疑惑，而是希望创造出他们的药品可能对那些被批准的药品以外的病症有用的看法。然而，论文作者在研究中发现了一些更为复杂的问题，研究样本中的很多研究都是公共资助的，其它研究根本没有报告任何来自于制药行业的资助情况。 “我们惊讶地发现，我们记录的问题部分是由从联邦研究机构和/或他们自己的医疗中心获得资助的研究人员推动的”，论文第一作者 Carmel Federico表示。
Kimmelman教授解释说：“药品研发 就像接力赛，第一棒运动员试图证明一种药物可能有效，而接棒的运动员证明药物确实有效。”Health Canada和美国FDA这样的药品监管机构会阻止公司在获批上市之前推销申报的药品，因此，在药品获批之前，这样的接力赛做得非常好。一旦药品获批，证明药物在另一种疾病中起作用的接棒者，经常会掉棒。医生可以自由处方已获批药品用于标签外使用，而制药公司也没有义务证明药品可以用于新的适应症。这意味着那些针对已批准药品用于新的适应症的研究，通常会鼓励使用可能无效的治疗方法。”
“药品标签外使用没有任何本质上的错误。事实上，很多药品的标签外使用都有强有力的证据支持。但是，在弱证据情况下药品的标签外使用，可能造成因为服用对其病情无效的药品而对患者造成伤害。同样，如果医疗系统报销这种无效治疗的费用，医疗体系也会受到损害。“
“我们的观点并不是要谴责这些具体试验。相反，当你把画面放大、仔细观察森林里发生的事情时，很多树木其实已经不那么健康了。” Kimmelman教授表示。
作者：识林-Kapok® 版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
参考资料
1. Federico CA, Wang T, Doussau A, Mogil JS, Fergusson D, Kimmelman J. Assessment of Pregabalin Postapproval Trials and the Suggestion of Efficacy for New IndicationsA Systematic Review. JAMA Intern Med. Published online November 26, 2018. doi: 10.1001/jamainternmed.2018.5705
2. Benjamin Carlisle, Carole A Federico, Jonathan Kimmelman. Trials that say “maybe”: the disconnect between exploratory and confirmatory testing after drug approval. BMJ 2018; 360 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k959 (Published 20 March 2018)
