首页 > 资讯 > 世界罕见病日，FDA 动荡中，业界呼吁合理改革

出自识林

2025-03-10

*图片来自网络

2025年2月28日是第十八个世界罕见病日，美国生物技术创新组织（Biotechnology Innovation Organization，BIO）总裁兼首席执行官John F. Crowley发文，呼吁现任总统特朗普改革FDA以促进罕见病药物开发。

当前联邦政府裁员浪潮下，Crowley的措辞颇为谨慎。

首先他赞赏特朗普首个任期的成就，认为他“有能力通过正确的政策、先进的科学以及强有力的政府机构领导，拯救更多美国人的生命...例如“曲速行动”（Operation Warp Speed）在创纪录的时间内交付了新冠疫苗。”同时他也认为FDA确实应该“修复其存在的问题——削减冗余、打破官僚主义、增强以患者为中心的文化，并利用最先进的监管科学加速治愈。”Crowley还积极评价特朗普政府选择约翰·霍普金斯大学的Marty Makary担任FDA局长，期待后者能够继续推动FDA的改革，并加速罕见病疗法的审批。

不过他同时也提出警告，“简单地削减联邦卫生机构的人员并不能等同于现代化改革”。他指出，特朗普政府近期的一些改革努力，通过激进且往往是随意的人员削减，缺乏战略眼光，无法真正改革和现代化美国的医疗保健机构，尤其是FDA。

一份数据报告显示，截止2022年底，FDA累计批准882种不同药物用于治疗392种罕见病，这一数字较《孤儿药法案》实施前的38种药物实现跨越式增长。然而，面对全球7000余种已知罕见病、95%缺乏有效治疗的现实，患者群体的医疗需求远未满足。

主要挑战包括监管透明度，术语统一与临床试验

世界罕见病日刚刚过去，3月1日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一篇题为《支持罕见病药物开发——监管透明度的重要性》的评论文章，深入剖析了当前FDA监管透明度的现状，并呼吁通过改革加速罕见病药物的开发和审批。

文章指出，尽管FDA在罕见病药物开发中采取了一些措施，但监管透明度的不足仍然是主要障碍之一，许多关键数据仍然保密。例如，FDA尚未公开未批准药物的审查文件、临床暂停通知以及完全回应函。这些信息对于开发者来说至关重要，有助于理解审批失败的原因。FDA担心公开某些信息可能涉及商业机密或引发法律诉讼，尽管1979年最高法院的判例（Chrysler v. Brown）被视为法律授权联邦机构公开某些信息。相比之下，欧洲药品管理局（EMA）在透明度方面取得了显著进展，自2010年代初学术界的呼吁以来，EMA采取了一系列措施，公开批准和未批准产品的临床数据，同时保护患者隐私和商业机密。尽管制药商最初担心信息共享会损害商业利益，但欧盟法院支持了EMA的政策，并确立了高标准的体系确保信息披露不会造成伤害。

此前，识林报道国际药品监管机构联盟（ICMRA）与瑞士药品监管机构Swissmedic于2024年9月17日在瑞士卢加诺共同主办的一场研讨会。此次会议的讨论内容和成果被整理为官方报告，于11月26日发布。总体而言，尽管大家用了各式各样含义丰富的缩写来命名自己的行动计划（我国CDE最近也发起了“CARE关爱计划”和“SPARK星光计划”），各监管机构的政策支持大多聚焦于罕见病的认定标准，以及基于这些标准提供资源倾斜，如增加沟通机会、加快审评流程和提供市场保护期。同时，大家也都认识到罕见病临床研究的特殊性，如真实世界研究和单病例研究的重要性。与会者讨论了多个关键议题，并确定了ICMRA可以增加价值的三个主要议题：

• 术语统一：在不同地区和监管机构之间存在对罕见病及相关术语理解的差异，导致了对罕见病定义和孤儿药认定的不一致，从而影响了药物的开发和批准。

• 临床终点：不同地区之间对于罕见病治疗临床开发中使用的终点缺乏认识。这导致了对临床试验设计和评估标准的不一致理解，进而影响了罕见病药物的全球开发和审批流程。

• 单病例研究（N-of-1）：主要挑战包括对描述极小群体或N-of-1群体的不同术语（又是术语问题）的混淆使用，以及对N-of-1试验的统计方法和结果验证需要进行更多的全球讨论。

回顾FDA的罕见病管理：法规指南、激励机制与创新计划

美国首个针对罕见病的法律可追溯到1983孤儿药法案（Orphan Drug Act of 1983），该法律的三项主要条款——7年市场独占权，研发费用税收抵免以及研究补助金——极大地推动了孤儿药的研发。次年，修订罕见病定义的条款。随后，针对该法案进行了4次重大修改，分别于1985年修订孤儿药市场独占期条款、1997年增加豁免孤儿药审评费用条款、2007年增加豁免孤儿药处方药或生物制品批准或许可的产品费及场地费条款、2017年修订临床试验税收抵免条款。

此后，罕见病相关法规指南不断完善更新。2018年，针对罕见病药物早期研发中的相关注意事项，如药物质量、临床前评估、临床药理学和临床相关的研究设计和统计分析计划等问题，FDA发布了《罕见病：药品研发早期和Pre-IND会议的作用》指南。次年，FDA发布了《罕见疾病：药物开发的自然史研究》。2019年，FDA发布修订草案指南《罕见儿科疾病优先审评凭证》。2023年，《罕见病：治疗用药品和生物制品开发的考虑》指南发布，旨在协助孤儿药申办者开展高效且成功的药物研发项目。

除了发布法规指南以外，FDA还在药品全生命周期的上市审评、上市后等环节对孤儿药研发企业给予激励措施。审评阶段，孤儿药可通过优先审评、加速批准、快速通道、突破性疗法等路径上市，解决罕见病患者严重未满足的需求。此外，在孤儿药上市后，FDA规定获批的罕见病适应症享有7年市场独占权，通过有期限的垄断平衡了创新激励与公共利益。

更具吸引力的一项政策工具是优先审评券（Priority Review Voucher）。如果企业成功开发符合特定条件的药物（如热带病或罕见儿科疾病药物），则持有人可以获得一张优先审评券。该券可用于任何其他药物（包括潜在的“重磅炸弹”）的上市申请，显著缩短审评时间，还可以转售给其他企业。FDA通过灵活的操作提供加速审评特权和经济收益可能性，降低孤儿药开发门槛，推动药企探索“无利可图“的罕见病治疗领域。

除此之外，FDA针对孤儿药的资格认定、审评和监管设立了多个机构，形成了一套完整的罕见病药物管理体系。

1992年，FDA成立了孤儿药产品研发办公室（OOPD），专门负责孤儿药资格认定、政策制定与协调等工作。2024年7月，CDER与CBER合作创建了罕见病创新中心（Rare Disease Innovation Hub），旨在加快新治疗方法的开发、整合药品和生物制品的监管，并参与患者社区。

2024年8月，CDER在其网站上发布了一篇题为“CDER 在罕见病领域工作需要了解的 9 件事”的文章，该文章提到了2022年启动的加速罕见病治愈（Accelerating Rare disease Cures，ARC）计划。该计划建立在CDER中心主任办公室、新药办公室、转化科学办公室和沟通交流办公室等多个机构的合作之上。

除ARC计划外，CDER与其它 FDA 中心和办公室合作，支持临床试验推进罕见病治疗（START）试点计划和罕见病终点推进（RDEA）试点计划，以帮助罕见病药物开发。START试点计划帮助申办者解决临床试验阶段相关问题，包括临床研究设计、对照组的选择以及对患者群体选择的调整。而RDEA试点计划则支持罕见病疗效终点（或结局）的开发。

识林-海葵

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