首页 > 资讯 > 国际药监联盟推进罕见病术语表，临床终点分享以及单病例临床

出自识林

2024-11-29

国际药品监管机构联盟（International Coalition of Medicines Regulatory Authorities，简称ICMRA）与瑞士药品监管机构Swissmedic于2024年9月17日在瑞士卢加诺共同主办了一场研讨会。此次会议的讨论内容和成果被整理为官方报告，于11月26日发布。

ICMRA作为全球主要药品监管机构组成的权威联盟之一，成员机构包括NMPA、FDA、EMA和PMDA等全球主要监管机构。本次研讨会是针对全球罕见病话题组织的关键会议，各利益相关方，包括监管、产业、学术界和患者倡导者，共同讨论罕见病治疗药物开发中遇到的技术与监管挑战，并提出可能的解决方案。ICMRA指出全球面临罕见病健康危机，估计约有6000万儿童患有罕见病。根据疾病的定义和科学发展阶段，罕见病的数量在6000到9000之间不等（我国卫健委已发布两批罕见病目录，共计207项）。这意味着，如果按照当前的药品开发模式为每一种疾病单独开发治疗药物，这个问题将在未来多年内持续存在，而且最罕见的疾病可能永远不会有治疗方法。

官方报告中有许多要点和亮点，值得我国监管和企业界参考。

各国药监分享经验，“传统办法”之外，AI频频被提及

会议议程之一是各国药监代表介绍各自的罕见病政策和经验。FDA和EMA在罕见病领域表现最为活跃，而其他机构也展现了各自的特色和努力。

FDA通过其加速罕见病治疗计划（Accelerating Rare Disease Cures, ARC）项目，整合了CDER内部的罕见病举措，以促进与罕见病社区的沟通和协作。ARC项目包括推动科学和监管创新，以及通过罕见病终点推进（Rare Disease Endpoint Advancement，RDEA）试点项目与申办人合作，为罕见病治疗开发新的有效性终点。此外，FDA还开展了学习和教育以推进和赋能罕见病药物研发人员（Learning and Education to Advance and Empower Rare Disease Drug Developers，LEADER-3D）倡议，以教育利益相关者如何构建适合监管要求的试验。FDA与EMA和Health Canada之间的罕见病合作也促进了这些机构之间的信息交流。

EMA的孤儿药认定机制是激励罕见病药物开发的重要工具，提供了包括方案协助在内的多项程序的资格（和费用减免）。EMA还通过其创新工作组（Innovation Task Force）、质量创新小组（Quality Innovation Group）、新方法确认（Qualification of novel methodologies）和PRIME（PRIority MEdicines）计划，为罕见病药物开发提供支持。

其它监管机构也通过各自的项目和计划支持罕见病药物的开发。例如，Swissmedic为开发先进治疗药物的学术界和中小企业提供早期建议；MHRA支持包括基于生理的药代动力学（PBPK）建模在内的数字创新，以及使用真实世界证据（RWE）作为外部对照臂的指南；MEB（荷兰药监局）参与了 N-of-1（单病例研究）治疗工作组和欧洲药品监管数据库（EMRD）项目，以促进N-of-1治疗的全球共识和数据的可访问性。

总体而言，尽管大家用了各式各样的缩写来命名自己的行动计划（我国CDE最近发起的“CARE关爱计划”也是如此），各监管机构的政策支持大多聚焦于罕见病的认定标准，以及基于这些标准提供资源倾斜，如增加沟通机会、加快审评流程和提供市场保护期。同时，大家也都认识到罕见病临床研究的特殊性，如真实世界研究和单病例研究的重要性。

值得注意的是，多家药监局不约而同提到AI和LLM（大语言模型）的应用。

EMA正在与欧洲罕见病患者组织EURORDIS合作，开发和测试一个名为Collaborare的AI工具。该工具利用生成式AI和患者组织验证，高效地识别患者需求和罕见病临床试验的相关终点。这一工具的目的是为监管机构提供支持，帮助确定药物开发中的关键以患者为中心的结局。

瑞士Swissmedic正在进行一个创新项目，该项目使用AI模型来生成公共评估报告（SwissPAR）的非临床部分。这个项目的一个关键点是确保在生成报告的过程中对专有数据进行匿名化处理，以保护敏感信息。Swissmedic的沙盒计划允许在安全环境中测试新的监管方法，AI模型的使用是这一计划的一部分。

英国MHRA则在探索使用AI驱动的设备来解决数据挑战，特别是在罕见病研究中。该计划旨在利用AI技术来处理和分析大量复杂的数据集，以支持罕见病的诊断和治疗。此外，MHRA还启动了LLM试点项目，该项目使用高级数据分析技术来支持罕见病研究，通过分析大量的医学文献和患者数据，以识别新的治疗靶点和开发个性化医疗策略。

挑战和行动：统一术语、临床终点分享和单病例研究

与会者讨论了多个关键议题，并确定了ICMRA可以增加价值的领域。会议最终聚焦三个主要议题：

术语统一：与会者认识到，在不同地区和监管机构之间存在对罕见病及相关术语理解的差异，导致了对罕见病定义和孤儿药认定的不一致，从而影响了药物的开发和批准。为了解决这一问题，会议提出了开发一个全球术语表的建议，其中包含监管参考，并为每个术语提供相关的指导链接。这个全球术语表旨在提供一个共同的语言基础，以促进全球监管机构、研发者和患者组织之间的沟通和理解。

临床终点：不同地区之间对于罕见病治疗临床开发中使用的终点缺乏认识。这导致了对临床试验设计和评估标准的不一致理解，进而影响了罕见病药物的全球开发和审批流程。为了解决这一问题，会议提出了多机构参与研讨会和分享关键话题的解决方案。这包括组织跨监管机构的研讨会，专注于临床终点和创新试验设计等议题。通过这些活动，监管、企业、学界以及患者组织可以共同讨论和理解不同地区在临床终点选择和应用上的差异和最佳实践。

单病例研究（N-of-1）：主要挑战包括对描述极小群体或N-of-1群体的不同术语（又是术语问题！）的混淆使用，以及对N-of-1试验的统计方法和结果验证需要进行更多的全球讨论。为了应对这些挑战，与会者认为ICMRA可以推动开发一个包含各地区用于小群体药物开发的术语的术语表，并组织监管机构的研讨会，特别是针对像N-of-1试验这样极具挑战性的临床试验的统计方法，来促进全球讨论和合作，从而在全球范围内提高对N-of-1研究的认识和理解，推动罕见病治疗的创新和监管科学的发展。

ICMRA预期在以下领域增加价值：

• 创建和发布一个全球监管社区中用于罕见病药物开发的共同术语表，并提供监管参考。

• 举办研讨会，讨论监管机构和利益相关者感兴趣的主题，如试验设计的替代方法、数字工具的验证、自然病史数据、N-of-1试验和治疗等。

• 探索开发一个工具箱或“一站式商店”，以便罕见病治疗的开发人员可以找到监管机构之间共同接受的临床终点和其他可协调领域的信息。

• 探索与患者社区合作建立特定罕见病的全球患者注册库的可行性。

ICMRA觉得难对付的问题，也许值得更多关注

但也有一些问题被认为超出了ICMRA的直接干预范围。

首先，地区之间的监管要求差异仍是一个显著问题。由于各国和地区在药物审批、临床试验设计和市场准入等方面的规定不同，导致了罕见病药物开发过程中的复杂性和不确定性。这种差异不仅影响了药物的开发和上市速度，也给研发者带来了额外的合规负担。

其次，与会者指出，新的研发方法学的资格认证需求日益增加。随着数字健康技术和创新试验设计（也包括AI的应用）的不断发展，如何对这些新兴方法进行科学评估和监管认证成为一项重要任务。ICMRA认为，这一领域的具体资格认证工作需要各国监管机构根据自身的法律和政策框架进行深入探讨。

此外，尽管ICMRA想要推进全球患者注册库，帮助收集和分析罕见病患者的数据，从而为临床试验和药物开发提供支持。然而，建立和维护全球统一的患者注册库面临诸多挑战，包括数据隐私、跨国合作和资源分配等问题，这些问题同样超出了该协会的直接管理能力。

在研讨会上，与会者还提到了与支付方的报销困难、非授权或“标签外”治疗的监管问题，以及基因治疗的伦理考量。这些问题涉及更广泛的政策和社会层面，需要各国政府、支付方和伦理委员会等多方共同努力。通过这些讨论，ICMRA希望能够引起更广泛的关注，以便在全球范围内推动相关问题的解决。

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