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FDA 新建替代和减少动物试验页面，汇总指南和案例
出自识林
FDA 新建替代和减少动物试验页面，汇总指南和案例
2025-10-21
10月8日，FDA药品审评与研究中心（CDER）新建专题页面“CDER 关于替代和减少动物试验的信息”，发布了一份表格，也可作为小型数据库进行筛选。
表格列出FDA认为可精简非临床动物试验的药品开发场景，涵盖但不限于减少样本量、减少测试物种数量及使用新方法（NAM）。但该表格中的场景不包括505(b)(2)途径、仿制药和生物类似药途径，以及与杂质和辅料相关的研究。
FDA称，随着NAM的发展，结合药理学研究结果及其他相关数据，NAM在实现药品安全评估方面展现出比传统动物试验更高效的潜力。NAM的应用也契合CDER长期致力于在药品开发中实施动物试验的3R原则（替代、减少、优化），与FDA的优先事项及公众期望一致。值得一提的是，现任局长Makary上任发布的第一项政策就是试点单抗开发取消动物试验。
本文截稿时，表格包含50个使用场景条目，对应着可供参考的指南和文献。场景主要分为六大类：
- 安全药理学（Safety Pharmacology）
- 幼年动物毒性（Juvenile Animal Toxicology
- 特殊毒性与其他毒性筛查（Special Toxicity and Other Types of Toxicity Screens）
此外，其他机会（Other Opportunities）中还包括可考虑使用替代方法代替标准模型、体外代谢数据、体内蛋白结合数据、器官放射性、药物抗肿瘤活性、寡核苷酸治疗药物的药理学增强（Exaggerated pharmacology）、首次人体（FIH）剂量、内源性物质的活性成分、具有明确生物途径的药物等均可作为替代方法的应用场景。
FDA审查的实际案例和开展的研究
更有参考价值的是应用监管案例（Applied Regulatory Examples）部分，列举了多个成功案例和研究项目，并提供相应文献：
- 在囊性纤维化和法布里病的遗传变异药物的药效评估中，采用体外方法评估药物存在时突变或功能失调蛋白的功能和生化反应，以推断体内反应的可能性。这些数据支持将药物适应症扩展至未进行临床验证的突变。
- 在瑞德西韦的药物安全性评估中，采用计算机模拟的二级药理学方法，基于其结构、物理化学性质及对靶点的亲和力，预测瑞德西韦的潜在肾脏安全风险。
- 在纳洛酮新适应症的药物疗效评估中，FDA的独立建模和模拟支持申办者的主张，即10毫克纳洛酮自动注射器（NAI）在中高剂量阿片类药物引起的呼吸抑制恢复方面，比2毫克NAI更有效。此外，FDA的独立建模和模拟还支持申办者的第二个主张，即在芬太尼或卡芬太尼暴露前使用10毫克NAI可预防快速且严重的阿片类药物诱导的呼吸抑制。
- 2022年的一项CD3双特异性抗体研究表明，缺乏慢性（即三个月）毒理学研究并未产生不利的监管影响。当进行三个月研究时，结果并不具有信息价值；毒性是基于可用信息（药理学和短期毒理学、靶点生物学和1期人类数据）预测的。因此，证据权重（WoE）评估可能预测慢性给药的结果。2017年收集的数据表明了动物对CD3双特异性抗体的常见毒性（例如细胞因子释放综合征和炎症反应）以及进行三个月毒理学研究的挑战（例如抗药物抗体形成，混淆结果）。
- 在抗体偶联药物（ADC）方面，数据显示含有细胞毒性有效载荷的ADC的毒性主要来自有效载荷。含有相同有效载荷的ADC在动物中的毒性特征相似，与裸抗部分无关。因此，对于某些ADC，可采用精简方法减少使用非人灵长类动物（NHP）。单独研究连接子或单克隆抗体并无必要。
- 对于PD-(L)1阻断抗体，可考虑采用WoE风险评估，代替三个月的毒理学研究。
- 其他方面，FDA在多份出版物中讨论了灵活性和对3R原则的遵循，例如生殖毒性、安全药理学、急性毒性、局部耐受性、幼年动物毒性、免疫毒性、光毒性和肝脏毒性等。对于肿瘤适应症，申办者可以选择在启动1期人体试验之前进行三个月的毒理学研究。在这种情况下，通常用于支持1期研究的一个月毒理学研究将不再需要。
动物试验替代已是近年来全球药监的共同努力方向，无独有偶，此前日本PMDA也建立了NAM专题页面。
识林-实木
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