首页 > 资讯 > 仿制药公司雪上加霜，需上报不良反应

出自识林

2013-11-17 FDA,Lachman CONSULTANTS

摘要：已获批药品和生物制品标签说明变更补充申请拟议
拟议法规将修改现行变更待批（CBE-0）安全相关的标签说明变更补充申请提交法规，允许ANDA持有人在向FDA提交CBE-0补充申请的基础上，发布经修订的、与橙皮书收录参照药品有所不同的产品标签说明。该拟议法规还允许通过CBE-0补充申请以“医生用标签说明规定”（PLR）格式提交药品标签说明的“处方信息重点”变更。另外，该拟议法规将设立网页，FDA计划在网页上公布所有待审评的与药品安全相关的标签说明变更CBE-0补充申请信息。

该拟议法规正在征求公众意见，2014年1月13日截止。

Summary: Supplemental Applications Proposing Labeling Changes for Approved Drugs and Biological Products
The proposed rule would amend the current regulations on submission of changes being effected (CBE-0) supplements for safety-related labeling changes to permit abbreviated new drug application (ANDA) holders to distribute revised product labeling that differs from the labeling of its reference listed drug upon submission to FDA of a CBE-0 supplement. The proposed rule would also allow changes to the Highlights of Prescribing Information (Highlights) of drug labeling in the “Physician Labeling Rule” (PLR) format through a CBE-0 supplement. In addition, the proposed rule would establish a Web page where FDA would post information on pending CBE-0 supplements submitted for safety-related labeling changes.

两篇相关文章翻译：

努力改善仿制药重要安全性信息沟通
Working to improve the communication of important drug safety information about generic drugs

Janet Woodcock，医学博士，FDA药品审评与研究中心（CDER）主任

FDA正采取措施，以期改善针对处方者和患者的仿制药重要安全性信息的沟通。

一旦药品上市，要求所有生产商密切注视其上市药品，审查所有涉及其产品的不良事件报告，并将结果报告给FDA。

然而，目前只有品牌药品生产商能够独立更新和及时发布经过修订的药品安全信息，药品安全信息也称为标签说明，品牌药生产商可以在FDA审评和批准变更前发布相关信息。这些更新，以实施变更待批（changes being effected，CBE）补充申请的形式提交，以确保公众可以尽快接触到这些安全信息。

目前，负责超过80%开具给患者的处方药的仿制药公司不能像品牌药品生产商一样修订药品安全性信息。而必须向FDA提交支持性信息，在更新之前，由FDA决定品牌药与仿制药的安全性信息是否需要修订。

FDA在今天发布一项拟定法规，允许仿制药生产商像品牌药品生产商一样，在FDA审评或批准变更前，独立更新和尽快发布经修订的产品标签说明。

授权仿制药公司更新它们自己的药品安全性信息，旨在促进这些公司更积极地参与，与FDA一起确保这些信息的及时、准确和完整。

品牌生产商应该考虑将仿制药生产商提供的信息作为其药品不良药物体验审评与评价的一部分。

为确保医疗保健专业人士和公众可用方便得到来自于仿制药和品牌药品生产商的更新，FDA计划在其网站上公布这些更新。

对所有参与方而言，赶快的安全性更新和更容易得到这些信息是一种多赢局面。

Emergency! Emergency! Everyone to Get from Street
Lachman CONSULTANTS 2013年11月11日
Bob Pollock

FDA日前提出修订标签说明规定，允许针对某些申请的安全性信息单方做出变更，这种变更是《联邦食品、药品与化妆品法》（下文称为FDCA）予以明确排除的，这一突如其来的变化，很像上世纪六十年代的喜剧片《俄罗斯人来啦》中的典型情节。身处行业中的您面临选择—要么提高声音大声疾呼，要么联系您的责任运营商，提高限度并确保请到好的辩护律师。

2013年11月13日公布的这一拟议法规，“提议该法规用于修改针对已获批药品或生物制品申请持有人在FDA对该变更做出审评前，变更产品标签说明，以反映新获取的某些类型信息的流程的修订和说明。这一拟议法规将在标签变更中平等对待多个申请持有人，这一某种程度上有所不同的方式，在临时基础上，在向FDA提交变更待批（changes being effected, CBE-0）补充申请时，允许简化新药申请（ANDA）持有人发布经修订的、与橙皮书收录参照药品有所不同的产品标签说明。拟议法规说明，与新药申请（NDA）持有人、简化新药申请（ANDA）持有人、生物制品许可申请（BLA）持有人提交的CBE-0标签说明补充申请有关的信息，将在FDA审评标签说明变更期间公之于众的程序，并澄清了针对所有ANDA持有人在FDA对NDA或ANDA持有人提交的CBE-0标签说明补充申请采取行动之后提交符合要求标签说明修订的要求。”与现有的《医生用标签说明规定》（Physician Labeling Rule， PLR）相比，出现的一处变化是，该拟议法规允许以医生用标签说明规定格式（PLR）提交“处方信息重点”补充申请。

拟议法规前言进一步声明:“本拟议法规将使得ANDA持有人能够及时更新产品标签说明以反映新获取的与药品安全有关的信息，而不论经修订的标签说明是否不同于橙皮书收录的参照药品的标签说明。在向FDA提交CBE-0补充申请的同时，要求ANDA持有人将CBE-0中提出的标签说明变更通知橙皮书收录的参照药品的NDA持有人，包括一份支持变更的信息副本，除非NDA批准已经撤销。该方案将确保将被认为是CBE-0补充申请中提出的标签说明变更理由的新获取信息及时告知橙皮书收录参照药品的NDA持有人。”

在市场上没有NDA销售的情况下，FDA计划审评ANDA的变更，并在一个新设立的网站上将所有CBE-0变更公之于众，或者修改现有的FDA网页，以保证公众和医疗保健从业人员可以获得最新的安全信息。

在品牌药公司的标签变更获得肯定性答复之后，ANDA申请人将有30天的时间提交与橙皮收录药品标签一致的CBE-0补充申请。此外，拟议法规将允许针对标签说明“处方信息重点”变更的CBE-0补充申请，而按照现行《医师标签说明规定》，针对标签说明“处方信息重点”变更要求之前批准的补充申请。这一变化旨在消除将最新的重要信息尽快加入到标签说明的障碍。“最后，FDA的法规规定，如果仿制药标签说明与橙皮书收录的参照药品不再一致，FDA可采取步骤撤销ANDA批准，但服从于法规中规定的某些例外。拟议法规将修订法规，针对由于ANDA持有人在CBE-0补充申请中提交的与安全性相关的标签说明变更而引起的仿制药标签说明临时与橙皮书收录参照药品一致的情况，增加新的例外。”

FDA在拟议法规中声明，“Mensing案的裁决使得对仿制药生产商遵守目现行要求开展可靠的上市后监测、评价和报告，并确保其药品标签说明是准确和最新的促进。然而，这些报告要求仍然保持不变。” FDA如何制定出这样的主张，超出了很多人的理解范围。FDA的作用在于保证所有的仿制药公司符合上市后监督要求，并对制药公司使用了多种促进方式，例如发出FDA 483缺陷项、警告信和其它执法手段。

拟议法规将允许ANDA持有人对标签说明做出CBE-30变更并发出致医疗保健从业人员函（Dear Health Care Provider letters），而最高法院已经表示不能这样做。也许只是我这样认为，但《联邦食品、药品与化妆品法案》其实要求标签说明与橙皮书收录的参照药品相同，FDA ANDA法规序言阐明，橙皮书收录的参照药品与仿制药标签说明一致，对避免市场混乱至关重要。但目前，FDA正在提议在2013年制造这家监管机构在过去30年间力图避免的混乱。他们的推理是，自从Hatch-Waxman法案获得通过以来，市场已经发生巨变，在美国给患者的所有配药中，仿制药已经超过80%。我断言，他们计划采取的行动是错误的，在努力降低责任风险、并因此避免原告所称的“未能警示”的同时，这样的行动会引导制药行业系统地卷入仿制药和品牌药生产商的“防御性标签”中，纳入可能报告的所有不良反应，甚至是在不能主动决定由产品引起的情况下。有可能会在某种程度上削弱标签警示的影响，使得消费者或医生只关注警告或不良事件本身。更糟的情况是，可以想见会出现这样的情形  如果市场上同一药品有10个仿制药生产商和一个品牌药生产商，理论上生产上会充斥着11种不同的标签，每种标签都会包含等待FDA审评、修改、批准或不予批准的不同警告。

虽然我肯定，在一定程度上，这种情形是原告律师乐于见到的，但是，我也肯定，由此引起的混乱将肯定会产生意想不到的后果。作为专家证人（我发誓我将不再做），我读到过许多责任诉讼的第一手资料，一旦一个仿制药申请人在其他申请人之前作出变更，我可以很容易想象，会有对企业未能提交用于警告的CBE-0补充申请的多项诉讼。对任何企业来讲，不可能事先就对CBE-0警告或标签修订最终被FDA批准、修改或是被否有完整的想法，因此这类诉讼的机会窗口将永远不会关闭。

FDA提出的避免这种混乱的响应是“设立一个只用网页（或者修改一个现有的FDA网页），在FDA审评的同时，将在该网页上及时发布CBE-0补充申请提出的与标签说明变更有关的信息（参见拟议法规§§ 314.70(c)(8) 和601.12(f)(2)(iii))）。公众也可以订阅FDA提供的免费电子邮件订阅服务，在这一拟采用的FDA网页每次更新时收到电子邮件消息。这一FDA网页将提供待批的与安全性有关的标签说明变化有关的CBE-0补充申请，包括但不限于：活性成分、商品名（如果有）、申请持有人、补充申请提交日期、提出的标签说明变更说明和支持提议的标签说明变更的信息资料来源（例如自发不良事件报告、公开发表文献、临床试验、流行病学研究），包括实施变更待批的现有药品标签说明链接，以及待批CBE-0补充申请状况（例如，FDA是否正在审评提出的标签说明变更，是否对CBE-0补充申请采取行动，或是否确定补充申请不符合CBE-0补充申请标准）。”鉴于该拟议法规提供了通往法庭的简单线路图，我们可以将这一网页戏称为“2013年原告充分就业法案”。

如果FDA对于保证及时变更与科学支持内容一致的仿制药标签说明持强硬态度，那或许应该设立一个部门，该部门职员只审评针对这类拟议警告的拟议变更，但作为之前批准的补充申请处理，如果FDA确定这样的变更是适当的，就要求所有申请人在规定时间期限内做出变更。在这种情况下，只有在FDA做出确定批准之后，再要求所有的生产商做出变更。对我来讲，这更有意义，提供了一个消除潜在的市场混乱和避免FDA和产业界工作量大幅上升的流程，否则，产业界会投入大量时间不断做出CBE-0变更来逃避责任。

做出Mensing裁决花了30年时间—煞费苦心地既符合用品牌药与仿制药行业的微妙平衡换取专利和专营期的Hatch-Waxman法案，也符合这一法案所造就的监管架构。我们应该确保，在试图解决一个可能简单得多的解决方案的时候，不会造成更大的问题。或许，FDA和国会应该将视野转向类似于国家疫苗计划那样补偿受到仿制药伤害的患者。

仿制药行业和品牌药行业应该仔细审视这个拟议法规，确实防止这样的规定毁掉制药行业。如果最终定稿，我确信其影响，将会最终影响消费者的经济利益，由于标签说明变更成本和支付诉讼费用的成本，消费者可能在处方药方面支出更多。对于我的观点，我相信大家会仁者见仁，智者见智。该规定提出的拟议流程非常复杂，FDA正在征求公众意见。这一拟议法规全文请见

翻译：识林-Kapok

相关链接 FDA takes action to speed safety information updates on generic drugs