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识林

仿制药研发现代化:定量方法和建模

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出自识林

仿制药研发现代化:定量方法和建模
BE
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笔记

2020-06-24

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如何将建模方法与目前研发过程中收集的数据和信息相整合证明仿制药生物等效性,降低成本缩短研发时间,助力仿制药研发?FDA 药品审评与研究办公室(CDER)最近发布的一篇关于定量方法和建模的介绍“Impact Story: Modeling Tools Could Modernize Generic Drug Development”提供了有关这方面的全景概览,文章中给出的参考文献则可供研发人员深入学习应用。

定量方法和建模(QMM,quantitative methods and modeling)涵盖了可用于仿制药开发现代化的广泛工具1 。在新药和仿制药开发中,数学模型都可以看作是将对药品的科学理解和现有知识整合到一起的知识管理系统。模型可以描述与药品相关的一系列特性,包括配方、体外/体内释放、药物动力学(PK)、药效学(PD)和临床反应。QMM 建立了这些模型,并使用这些模型来协助监管和业务决策。QMM 可以应对生物等效性(BE)评价中的挑战,BE 评价可能会提供关键信息信息来支持监管决策。对于新药和非专利药,QMM 均可加速产品开发和监管评价。仿制药办公室目前正在利用 QMM,并正在向业界提供有关使用 QMM 现代化仿制药开发的最佳实践信息。

新药的开发和批准取决于足够的体外和体内证据,以支持对药品有效性和安全性的监管评价。而仿制药的批准则是基于充分证明与相应品牌药的相同性。

新药开发中的 QMM

对于新药开发,如图1所示,数据轴(黄色曲线)包括通过整个研发过程收集的有关原料药(API)、制剂、体外释放、目标体内释放曲线、动物和人体药物 PK,PD 应答以及在有效性和安全性终点方面的临床应答等信息和数据集。描述数据集之间关系的模型记录在模型轴(绿色曲线)中。这些模型的使用可以优化数据收集并加速决策。虚线代表将模型和数据结合起来可以在开发过程的较早阶段对临床表现拥有更高的信心。

《2017 处方药使用者付费修正案》(PDUFA VI)中的模型引导药物研发(MIDD,model-informed drug development)是一项使用这些模型来减少开发不确定性、成本、时间、损耗和失败率的计划。旨在通过使用群体 PK、量效反应关系以及从临床前和临床数据来源获得的生物学和统计模型来为药物研发和监管决策提供信息。FDA 已开展 MIDD 试点项目,目标是为药物开发人员和 FDA 提供机会讨论 MIDD 方法在医药产品开发以及监管评价中的应用,并就如何在具体药物开发项目中使用特定的 MIDD 方法提供建议2 。MIDD 的一些直接好处包括减少进行额外临床试验和研究患者数量的需求,指导剂量和给药方案的选择以及确定患者人群。

图 1. 新药的模型集成药物研发。x 轴表示产品研发时间。y 轴表示新药的临床表现置信水平。绿线、黄线和蓝线分表代表药物开发中的模型、数据和模型集成证据过程。模型集成证据线(绿色虚线)表示监管决策背后的隐藏置信水平。从这个角度看,模型集成证据代表了对驱动临床结局的定量关系的数据和知识的整合。
仿制药开发中的 QMM

仿制药批准的关键要素之一是 BE,BE 在 21 CFR § 314.3(b) 中定义为“在一个设计合理的研究中,药学等效或其他药学可替代的药品在相似条件下服用相同剂量,其活性成分或活性分子到达作用部位的速度和程度无显著性差异。”BE 的指导方针自 1984 年《药品价格竞争与专利期补偿法案》(Hatch-Waxman 修正案)颁布以来就已经确立3 。申请人必须使用现有的最准确、最敏感和可再现的方法来证明产品的生物利用度(BA)和 BE。

在仿制药申请中,BE 证据可以包括体外、PK、PD 和可比性临床终点。PK 提供建立药品 BE 的最常用数据;当基于 PK 的评价不可行或不充分时,产品的证明可能依赖于其它类型的证据。2003 年,《医疗保险处方药、改良和现代化法案》修订了《联邦食品、药品和化妆品法案》第 505(j)(8)(A)(ii) 节,规定“对于不打算在血液中吸收的药品,卫生部长可以通过科学有效的测量来评价生物利用度,以反映活性成分或治疗成分在药物作用部位的可利用度和程度。”

当前的许多科学和监管挑战都与非 PK BE 终点的使用有关。例如,使用可比性 PD 或临床终点可能不敏感,无法检测出配方差异或在时间、人力资本和资金投资方面花费巨大。当考虑体外方法时,临床相关的体外检测参数以及评估标准的鉴别会带来巨大的科学挑战。QMM 在帮助仿制药研发商和仿制药审评人员应对这些挑战方面发挥着关键作用。QMM 可以帮助处方和工艺设计、体内 BE 研究的设计以及其它 BE 评价路径的创新。

与图 1 所示的新药空间相比,仿制药空间中的 BE 确立(图 2)显示出数据曲线内考虑的三个差异:涉及到新处方时的辅料数据集/信息,PK BE,以及可比性临床终点 BE。与新药研发相似,将收集的数据与建模方法结合使用时,对生物等效性的信心(虚线)可以在更早的阶段达到更高的水平。一个具体的例子是,当建模方法在评价生物等效性时证实了体外数据时。

QMM 包括体外 BE 方法、临床相关质量属性和标准的鉴别,理化(Q3)参数选择,以及体内 BE 标准。所有体内 BE 评价方法均有定量标准,以确保产品在有效性和安全性方面均等效。BE 标准应基于对相应的 PK 变异性和 API 动态 PK-PD/量效反应关系的良好理解。FDA 已经有一些关于 QMM 成功支持了用于窄治疗指数药物4 、高度变异药物5 以及有部分曲线下面积(pAUC)要求的产品6 的示例。

图 2. 仿制药的模型集成药物研发。x 轴表示产品研发时间;y 轴表示对仿制药产品 BE 的置信水平。机会区域代表了模型集成证据有可能用来作为仿制药批准的关键信息的地方,以取代原本需要进行体内 PK 和/或可比性临床终点 BE 研究所需的其它信息,并且可以使仅依赖体外数据的 BE 评价成为可能。

QMM 的下一步是使用模型集成证据为仿制药的批准提供关键信息,或者与相关的体外 BE 评价相结合,作为在适当情况下进行昂贵、耗时且敏感性较低的体内研究的替代方法。与 PBPK、定量临床药理学(QCP)或基于大数据的方法开发相结合,虚拟生物等效性(VBE)模拟已接近成为标准。VBE 模拟的应用范围取决于可用于确认和验证基础模型及其用于预期目的的数据和信息。通过 VBE 模拟,可以生成模型集成证据来协助监管决策。未来 QMM 的应用涉及 FDA 和仿制药行业的利益相关者的参与。FDA 和工业界的科学家应通过在 ANDA 提交前的互动和 ANDA 申报资料包中利用 QMM 来形成现代化仿制药价值链的生态系统,以缩短开发时间并降低成本。所有利益相关者都应充分利用新兴工具(利用大数据分析)来协助产品开发、监管审评和上市后评估。

[1] Journal article “Generating Model Integrated Evidence for Generic Drug Development and Assessment,” by Liang Zhao, Myong-Jin Kim, Lei Zhang and Robert Lionberger, published in Clinical Pharmacology & Therapeutics, Volume 105, Number 2, February 2019.

[2] U.S. Food and Drug Administration. Model-informed drug development pilot program url (August 2018). Accessed April 9, 2020.

[3] U.S. Food and Drug Administration. Draft guidance for industry: Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA url (December 2013). Accessed April 9, 2020; U.S. Food and Drug Administration. Draft guidance for industry: Bioavailability Studies Submitted in NDAs or INDs – General Considerations url (February 2019). Accessed April 9, 2020.

[4] Jiang, W. et al. A bioequivalence approach for generic narrow therapeutic index drugs: evaluation of the reference-scaled approach and variability comparison criterion. AAPS J. 17, 891–901 (2015).

[5] U.S. Food and Drug Administration. Draft guidance for industry: Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA url (December 2013). Accessed April 9, 2020.

[6] Lionberger, R.A., Raw, A.S., Kim, S.H., Zhang, X. & Yu, L.X. Use of partial AUC to demonstrate bioequivalence of Zolpidem Tartrate Extended Release formulations. Pharm. Res. 29, 1110–1120 (2012).

Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984 (Hatch-Waxman Act)

Mandatory Reading:

  • Regulatory Affairs (Reg)
  • Intellectual Property (IP)
  • Quality Assurance (QA)
  • Legal Department

Work Suggestions:

  • Reg: Ensure the company's drug applications comply with the new drug application procedures and bioequivalence standards.
  • IP: Monitor patent term extensions and the impact on the company's patent strategy.
  • QA: Verify that manufacturing processes meet the identity, strength, quality, and purity requirements.
  • Legal Department: Advise on patent infringement issues and the legal implications of abbreviated new drug applications.

Scope of Application:
The Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984 applies to chemical drugs, including new molecular entities and generic drugs, in the United States. It is intended for regulatory bodies, pharmaceutical companies, and legal entities involved in drug development and approval processes.

Key Points Summary:

  1. Abbreviated New Drug Applications (ANDAs): The Act allows for the streamlined approval of generic drugs by submitting abbreviated applications showing bioequivalence to the listed drug, without repeating costly and time-consuming clinical trials.

  2. Patent Term Restoration: Offers a mechanism to extend the effective patent life of a drug to partially compensate for the time lost during the regulatory review process, up to a maximum of five years.

  3. Data Exclusivity: Provides a period of data exclusivity, during which the FDA cannot approve ANDAs for other companies that rely on the innovator's safety and efficacy data.

  4. Patent Certification: Requires ANDA applicants to certify about the listed drug's patents or periods of exclusivity, which can trigger a patent infringement lawsuit.

  5. Regulatory Review Period: Defines the regulatory review period for calculating patent term extensions and sets rules for due diligence during the application process.

Conclusion:
The Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984 is a landmark legislation that balances the need for accessible, affordable medications with the incentive for innovation. It has significantly impacted the pharmaceutical industry by fostering competition and ensuring that both innovator and generic drug companies have clear pathways to market. The above points are not exhaustive; for comprehensive understanding, the full text of the Act should be consulted.

必读岗位及工作建议:

  • QA(质量保证):负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范,监控质量体系运行。
  • QC(质量控制):负责原料药的质量检测,确保产品质量符合标准。
  • 生产:负责按照GMP要求进行原料药的生产操作,确保生产过程合规。
  • 工程:负责厂房设施和设备的维护保养,确保生产环境和设备符合要求。

适用范围:
本文适用于化学药领域的原料药生产,包括创新药和仿制药,适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别,发布机构为国际通用标准。

文件要点总结:
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先,文件明确了质量管理的原则和机构职责,特别强调了质量保证和质量控制的重要性,并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面,规定了资质、培训和卫生要求,确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求,以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求,确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点,包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等,这些都是确保原料药质量的关键环节。

以上仅为部分要点,请阅读原文,深入理解监管要求。

取自“https://lib.shilinx.com/wiki/index.php?title=%E4%BB%BF%E5%88%B6%E8%8D%AF%E7%A0%94%E5%8F%91%E7%8E%B0%E4%BB%A3%E5%8C%96%EF%BC%9A%E5%AE%9A%E9%87%8F%E6%96%B9%E6%B3%95%E5%92%8C%E5%BB%BA%E6%A8%A1”
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