首页 > 资讯 > 仿制药研发现代化：定量方法和建模

出自识林

2020-06-24

定量方法和建模（QMM，quantitative methods and modeling）涵盖了可用于仿制药开发现代化的广泛工具¹ 。在新药和仿制药开发中，数学模型都可以看作是将对药品的科学理解和现有知识整合到一起的知识管理系统。模型可以描述与药品相关的一系列特性，包括配方、体外/体内释放、药物动力学（PK）、药效学（PD）和临床反应。QMM 建立了这些模型，并使用这些模型来协助监管和业务决策。QMM 可以应对生物等效性（BE）评价中的挑战，BE 评价可能会提供关键信息信息来支持监管决策。对于新药和非专利药，QMM 均可加速产品开发和监管评价。仿制药办公室目前正在利用 QMM，并正在向业界提供有关使用 QMM 现代化仿制药开发的最佳实践信息。

新药的开发和批准取决于足够的体外和体内证据，以支持对药品有效性和安全性的监管评价。而仿制药的批准则是基于充分证明与相应品牌药的相同性。

新药开发中的 QMM

对于新药开发，如图1所示，数据轴（黄色曲线）包括通过整个研发过程收集的有关原料药（API）、制剂、体外释放、目标体内释放曲线、动物和人体药物 PK，PD 应答以及在有效性和安全性终点方面的临床应答等信息和数据集。描述数据集之间关系的模型记录在模型轴（绿色曲线）中。这些模型的使用可以优化数据收集并加速决策。虚线代表将模型和数据结合起来可以在开发过程的较早阶段对临床表现拥有更高的信心。

《2017 处方药使用者付费修正案》（PDUFA VI）中的模型引导药物研发（MIDD，model-informed drug development）是一项使用这些模型来减少开发不确定性、成本、时间、损耗和失败率的计划。旨在通过使用群体 PK、量效反应关系以及从临床前和临床数据来源获得的生物学和统计模型来为药物研发和监管决策提供信息。FDA 已开展 MIDD 试点项目，目标是为药物开发人员和 FDA 提供机会讨论 MIDD 方法在医药产品开发以及监管评价中的应用，并就如何在具体药物开发项目中使用特定的 MIDD 方法提供建议² 。MIDD 的一些直接好处包括减少进行额外临床试验和研究患者数量的需求，指导剂量和给药方案的选择以及确定患者人群。

图 1. 新药的模型集成药物研发。x 轴表示产品研发时间。y 轴表示新药的临床表现置信水平。绿线、黄线和蓝线分表代表药物开发中的模型、数据和模型集成证据过程。模型集成证据线（绿色虚线）表示监管决策背后的隐藏置信水平。从这个角度看，模型集成证据代表了对驱动临床结局的定量关系的数据和知识的整合。

仿制药开发中的 QMM

仿制药批准的关键要素之一是 BE，BE 在 21 CFR § 314.3(b) 中定义为“在一个设计合理的研究中，药学等效或其他药学可替代的药品在相似条件下服用相同剂量，其活性成分或活性分子到达作用部位的速度和程度无显著性差异。”BE 的指导方针自 1984 年《药品价格竞争与专利期补偿法案》（Hatch-Waxman 修正案）颁布以来就已经确立³ 。申请人必须使用现有的最准确、最敏感和可再现的方法来证明产品的生物利用度（BA）和 BE。

在仿制药申请中，BE 证据可以包括体外、PK、PD 和可比性临床终点。PK 提供建立药品 BE 的最常用数据；当基于 PK 的评价不可行或不充分时，产品的证明可能依赖于其它类型的证据。2003 年，《医疗保险处方药、改良和现代化法案》修订了《联邦食品、药品和化妆品法案》第 505(j)(8)(A)(ii) 节，规定“对于不打算在血液中吸收的药品，卫生部长可以通过科学有效的测量来评价生物利用度，以反映活性成分或治疗成分在药物作用部位的可利用度和程度。”

当前的许多科学和监管挑战都与非 PK BE 终点的使用有关。例如，使用可比性 PD 或临床终点可能不敏感，无法检测出配方差异或在时间、人力资本和资金投资方面花费巨大。当考虑体外方法时，临床相关的体外检测参数以及评估标准的鉴别会带来巨大的科学挑战。QMM 在帮助仿制药研发商和仿制药审评人员应对这些挑战方面发挥着关键作用。QMM 可以帮助处方和工艺设计、体内 BE 研究的设计以及其它 BE 评价路径的创新。

与图 1 所示的新药空间相比，仿制药空间中的 BE 确立（图 2）显示出数据曲线内考虑的三个差异：涉及到新处方时的辅料数据集/信息，PK BE，以及可比性临床终点 BE。与新药研发相似，将收集的数据与建模方法结合使用时，对生物等效性的信心（虚线）可以在更早的阶段达到更高的水平。一个具体的例子是，当建模方法在评价生物等效性时证实了体外数据时。

QMM 包括体外 BE 方法、临床相关质量属性和标准的鉴别，理化（Q3）参数选择，以及体内 BE 标准。所有体内 BE 评价方法均有定量标准，以确保产品在有效性和安全性方面均等效。BE 标准应基于对相应的 PK 变异性和 API 动态 PK-PD/量效反应关系的良好理解。FDA 已经有一些关于 QMM 成功支持了用于窄治疗指数药物⁴ 、高度变异药物⁵ 以及有部分曲线下面积（pAUC）要求的产品⁶ 的示例。

图 2. 仿制药的模型集成药物研发。x 轴表示产品研发时间；y 轴表示对仿制药产品 BE 的置信水平。机会区域代表了模型集成证据有可能用来作为仿制药批准的关键信息的地方，以取代原本需要进行体内 PK 和/或可比性临床终点 BE 研究所需的其它信息，并且可以使仅依赖体外数据的 BE 评价成为可能。

QMM 的下一步是使用模型集成证据为仿制药的批准提供关键信息，或者与相关的体外 BE 评价相结合，作为在适当情况下进行昂贵、耗时且敏感性较低的体内研究的替代方法。与 PBPK、定量临床药理学（QCP）或基于大数据的方法开发相结合，虚拟生物等效性（VBE）模拟已接近成为标准。VBE 模拟的应用范围取决于可用于确认和验证基础模型及其用于预期目的的数据和信息。通过 VBE 模拟，可以生成模型集成证据来协助监管决策。未来 QMM 的应用涉及 FDA 和仿制药行业的利益相关者的参与。FDA 和工业界的科学家应通过在 ANDA 提交前的互动和 ANDA 申报资料包中利用 QMM 来形成现代化仿制药价值链的生态系统，以缩短开发时间并降低成本。所有利益相关者都应充分利用新兴工具（利用大数据分析）来协助产品开发、监管审评和上市后评估。

[1] Journal article “Generating Model Integrated Evidence for Generic Drug Development and Assessment,” by Liang Zhao, Myong-Jin Kim, Lei Zhang and Robert Lionberger, published in Clinical Pharmacology & Therapeutics, Volume 105, Number 2, February 2019.

[2] U.S. Food and Drug Administration. Model-informed drug development pilot program url (August 2018). Accessed April 9, 2020.

[3] U.S. Food and Drug Administration. Draft guidance for industry: Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA url (December 2013). Accessed April 9, 2020; U.S. Food and Drug Administration. Draft guidance for industry: Bioavailability Studies Submitted in NDAs or INDs – General Considerations url (February 2019). Accessed April 9, 2020.

[4] Jiang, W. et al. A bioequivalence approach for generic narrow therapeutic index drugs: evaluation of the reference-scaled approach and variability comparison criterion. AAPS J. 17, 891–901 (2015).

[5] U.S. Food and Drug Administration. Draft guidance for industry: Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA url (December 2013). Accessed April 9, 2020.

[6] Lionberger, R.A., Raw, A.S., Kim, S.H., Zhang, X. & Yu, L.X. Use of partial AUC to demonstrate bioequivalence of Zolpidem Tartrate Extended Release formulations. Pharm. Res. 29, 1110–1120 (2012).