使用定量构-效关系模型评价药物杂质的致突变性
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使用定量构-效关系模型评价药物杂质的致突变性
笔记 2020-05-23 近年来，陆续在沙坦类药物、雷尼替丁、二甲双胍中发现超出可接受限度的亚硝胺杂质后，遗传毒性杂质问题就一直是监管机构、工业界和公众的关注焦点，国家药审中心不久前也发布了《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）》，为亚硝胺杂质的研究和控制提供指导。 识林于本月初发布了一篇【防范胜于补救：药物开发早期主动评估潜在遗传毒性杂质】讨论了如何在药物开发早期识别遗传毒性杂质，今天我们来看看 FDA 药品审评与研究办公室（CDER）关于定量构-效关系模型（(Q)SAR）在评价药物杂质致突变性方面作用的介绍。 在新候选药物被批准用于人体之前，必须经过全面的非临床安全性测试。这些测试包括评估药物引起细胞 DNA 序列变化（致突变性）的能力，致突变性与药物引发癌症的可能性密切相关。在细菌以及哺乳动物细胞和动物中的测试可以评估药物活性成分的致突变性。除药物活性成分之外，制剂产品还可能包含多种杂质，这些杂质可能作为生产过程的副产品或贮存过程中的降解产物而产生。直到最近，仍必须在细菌中对这些杂质进行致突变性测试，然后才能将这些产品批准用于人类。此外，药物开发人员通常会同时探索对原料药的多种合成途径，不同的合成途径会产生不同的杂质。因此，需要一种快速的方法来评估所有可能杂质的致突变性，而无需进行细菌实验室测试来确定哪种合成路径最能限制致突变剂的产生。 在过去十年中，基于化学结构的增加复杂性的计算机模型已经被使用来帮助预测药物杂质和原料药的致突变性。这些模型在许多研究环境中都有广泛的应用，被统称为（定量）构-效关系（(Q)SAR）模型。 构效相关性和 (Q)SAR 模型 (Q)SAR 模型描述了分子的特定特征或结构特点与其化学或生物学活性（例如，致突变性）之间的相关性，通常假定相似的结构会产生相似的活性。在构建基于统计的 QSAR 模型（图1）时，首先要从一组（通常是一大组）分子开始，人们对这些分子的活性或特性已知。可能与此活性相关的分子的特征或特点被数字编码为“描述符”。描述符的范围从相对简单的（例如，分子量或特定原子类型的数量），到复杂的（例如，电子在分子中的分布的数学表达式或化学基团的结构或构象）。然后，建模者使用各种可能的统计和机器学习方法，在一组信息描述符与所讨论的活性之间建立数学关系。有了这种模型，就可以计算出具有未知活性的分子的描述符，并且无需实验室测试就可以预测其活性。 (Q)SAR 模型也可以采用基于规则的 SAR 形式，通常由计算机应用，但是基于人类专家手动获得的知识（例如，有关化学基团的反应性）。规则以决策树的形式激活给定化合物的“警示结构”，并确定可以降低警示结构存在的缓解模式。这些建模系统可以仅基于化学物质的结构来预测其化学活性。 (Q)SAR 模型的一般性能可以在验证性实验中用一组已知活性、未用于模型构建的分子进行测试。应用于该新数据集的模型预测性能的统计量度包括敏感度、特异度、阳性预测和阴性预测（图2）。根据其使用环境，可以根据一个或多个统计量度优化模型性能。 评价药物杂质的指南 过去十年中，CDER 一直在 (Q)SAR 方法预测致突变性和其它药物毒性方面开展研究计划，并且在该领域的进展已经导致重大的药物监管变化。具体而言，ICH M7(R1) 允许药物开发人员在确定药物杂质的致突变性时，使用基于 (Q)SAR 模型的预测替代传统实验室测试。为此，CDER 研究人员协同改进了模型，从而使预测更加可靠。 构建更好的 (Q)SAR 模型以帮助药物开发者 为提高 (Q)SAR 模型对致突变性的预测性能，CDER 应用监管科学部门的研究人员与 (Q)SAR 软件开发人员合作，从多个数据库中收集了数千种分子的实验室信息，并仔细审查数据并处理矛盾结果。为创建一个庞大而稳健的数据集来训练模型，他们结合了历史上用于测试的两种细菌（鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌）获得的实验结果，从而，在这两种细菌中任一细菌的致突变性阳性结果都将在模型中被视为阳性。然后，研究人员构建了两个基于统计的模型，并与基于规则的专家模型进行组合测试，以模拟其在现实世界中对药物杂质的应用。 使用未在模型构建中用过的已知致突变性和非致突变性化学品来测试模型或组合模型的性能，并将结果与以前的 (Q)SAR 模型进行比较。这些模型的组合导致无法预测（或“超出范围”）的化学品数量减少，同时增加敏感度和阴性预测。三个模型的使用也意味着在有关分子是否致突变的许多预测中具有更大的信心。 随着 (Q)SAR 模型性能的不断提高，药物开发人员越来越有兴趣将其应用于杂质和药物分子。已针对与药物安全性相关的各种终点（例如，致癌性、肝毒性和心脏毒性）开发了模型，并持续改进。当药物开发人员选择候选结构作为将来的治疗药物进行研究时，他们可以在执行任何实验室测试之前使用 (Q)SAR 模型预测这些结构的相对毒性。这样可以快速决定要开发的候选对象，并优选具有最理想安全性的候选对象。这种最先进的计算筛选方法为将新药推向市场提供了基础。 CDER 表示将通过与治疗药物开发商和 (Q)SAR 软件供应商合作，持续推动 (Q)SAR 模型用于药物安全性评估，其正在进行的工作包括开发与毒理学结果相关的化学结构数据集，探索新的建模算法以及开发应用模型的最佳实践。总的来说，这一工作促进了传统毒理学测试的高通量计算机替代方法，从而可以节省药物开发过程中的时间和资源。 相关页面 整理：识林-椒 岗位必读建议：
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