首页 > 资讯 > 免费线上讲座：合规专家解读 FDA 注射剂可见异物指南

出自识林

2022-01-21

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美国 FDA 和其他监管机构曾反复表示，无菌制剂必须“基本不含”可见异物，制药商的可见异物控制计划时 FDA 检查员在检查无菌药品生产场地时重点关注的领域之一。对于这一监管预期的合规对行业来说是个挑战，曾导致大量产品召回、执法行动和供应链中断。

2021 年 12 月 16 日，FDA 发布了题为《注射剂产品中可见异物的检查》的行业指南（可见异物指南）。该指南与通常参考的行业技术报告“注射药品中可见异物的医疗风险行业观点”一致，该技术报告由非肠道药协会（PDA）在 2015 年 1月/2月刊的 PDA《药物科学与技术杂志》上发表。

与 PDA 技术报告一样，FDA 的可见异物指南涉及针对可见异物控制的整体、基于风险的方法的开发和实施，方法包括产品开发、生产控制、目检技术、异物识别、调查和旨在评估、纠正和预防可见异物污染风险的纠正措施。但是，FDA 的可见异物指南探讨了其它主题，例如风险管理原则、过程知识、过程监控以及生命周期管理。重要的是，可见异物指南还阐明，仅满足适用的美国药典（USP）药典标准通常不足以满足 FDA 当前对注射产品生产的 CGMP 要求。

识林联合IPEM教育项目和美国盛德（Sidley Austin）律所，在1月27日（周四）上午9:00-10:30（北京时间）举行线上讲座，解读 FDA 新发布的可见异物指南，讲座嘉宾如下。会议性质为免费线上会议，并有中文翻译，但需提前注册方可参会，请点击链接报名参会，也欢迎大家在报名表中提前提问，优先安排答疑。

• Christopher Fanelli，盛德律所食品、药品和医疗器械合规与执法团队合伙人。Chris曾担任FDA首席法律顾问办公室执法副首席律师，负责GMP执法工作，并就FDA的一系列检查、合规性和政策问题提供法律咨询。Chris在FDA和律所的丰富执业经验，使他成为相关领域的行家里手 , 擅长的领域包括帮助制药企业准备FDA检查，回应FDA检查的缺陷函（Form 483）、警告信和完全回应函; 化解进口禁令; 准备与FDA会晤。Chris擅长与客户一起合作 , 通过现场GMP评估和调查（包括数据可靠性调查、Part 11评价以及模拟检查） , 尽早确认风险。

• Daniel Roberts，盛德律所监管合规、食品、药品和医疗器械合规与执法实践高级总监。Daniel为客户提供指导 , 帮助客户应对美国FDA的批准前检查和针对系统的检查。Daniel擅长对药品质量体系进行评估，检测数据完整问题并进行补救 , 评价自动生产流程和相关计算机控制系统的合规性。他在政府监管领域和制药/生物制药行业有20多年工作经验。曾任FDA检查员八年之久，其中有两年时间在新德里FDA印度办事处担任第一联系人。作为前检查员，Daniel曾在世界各地开展批准前检查以及针对人用和兽用无菌制剂和非无菌制剂制造商的有因检查。

• Chen Yang（杨晨），盛德律所高级资深顾问律师。Yang 向为国际制药、医疗器械、食品、化妆品和动物保健公司提供有关市场准入、产品本地化、营销和促销活动、产品召回、临床试验、美国海外反腐败法/反贿赂和其他行业特定监管、合规及稽查方面的问题提供法律咨询。她还曾代表世界知名跨国制药、医疗器械和动物保健公司处理在中国的合资、并购和产品许可等各类交易。

在讲座之前，我们先看看专家们对 FDA 最近发布的可见异物指南的简要分析，以及对注射产品制造商可以采取哪些措施来确保遵守这一新指南所提供的建议。

FDA 可见异物指南概要

首先，需要注意的是，FDA 可见异物指南的适用范围仅限于可见异物；不包括隐形异物或物理缺陷，例如容器缺陷或外观问题。

关于异物，指南对“异物”的定义如下：

异物是指注射产品中非有意添加的、可移动的、不溶的、非气泡的微粒。异物存在不同性质（例如金属、玻璃、灰尘、纤维、橡胶、聚合物、霉菌、降解沉淀剂）且可分为三个类别：固有异物，内源性异物和外源性异物。

可见异物指南将异物分为以下三类：

• 固有异物是指作为产品特性所固有的异物。
• 内源性异物是指来自于生产设备、产品处方或容器系统的异物。
• 外源性异物是指源于生产环境且属于生产工艺之外的异物。

虽然这些异物类别和定义与 PDA 技术报告中的类似，但 FDA 可见异物指南通过进一步将内源性异物定义为仅由已知产品接触表明产生的异物组成，从而提供了额外的清晰度。这些异物的内在来源被 FDA 狭义地定义为组分、容器和密封件（例如玻璃瓶、橡胶塞）以及接触产品的工艺设备（例如管道、过滤器、垫圈）。

FDA 提供这一澄清是因为一些企业历来将“内源异物”定义为包含源自可能是非产品接触表面的生产设备的异物。根据可见异物指南，这与 CGMP 不一致。

此外，USP 通则<1>“注射剂和植入制剂（肠外用药）的产品质量检测”指出，“应设计检查过程并确认，以确保所有注射剂的每一批次都基本不含可见异物”，定义见USP 通则<790>“注射剂中的可见异物”。

FDA 可见异物指南解释指出，采用可接受标准（例如USP通则<790>中的标准）是整个可见异物控制程序的重要组成部分，但是仅满足这些可接受标准不足以确保符合上述适用的CGMP要求，因其涵盖了比产品检查更广泛的生产规范。需要完全符合CGMP要求以确保持续供应纯净、安全、有效的注射产品。

根据特定产品相关的临床风险概况，FDA可能期望特定产品符合比药典标准更严格的标准。例如，可见异物指南规定制造商应考虑以下因素：

• 给药途径
• 患者人群
• 异物本身的性质或种类（例如尺寸或形状、数量、对某些细胞或组织的化学反应性、免疫原性、感染性、致癌性）

此外，在暴露于被异物污染的注射产品后，不同的患者人群发生不良事件的风险可能不同。风险因素包括年龄（例如儿科和老年患者）、血栓形成倾向的个人或家族史、大手术、癌症、外伤、潜在感染、自身免疫性疾病、糖尿病相关的晚期血管炎、肥胖和吸烟。

FDA 解释指出，申请人在确定目标产品质量概况以及建立可见异物的适当控制策略和可接受标准时应当考虑这些临床风险因素。这种方法与 ICH Q9《质量风险管理》中描述的风险管理原则一致。

产品开发中的风险管理

可见异物指南还解释指出，制药商应在产品开发期间进行风险评估，以确定这些可见异物的来源和临床影响。在风险评估期间，制药商应识别可能污染注射产品的典型可见异物，并表征其尺寸范围、数量和组成，确定每一种可见异物类型的风险，以及提供用于培训的视觉化说明（例如典型缺陷的照片或图画）。

FDA 可见异物指南还指出，生产商应考虑异物的潜在来源，监测异物的适当分析方法，以及防止异物出现在最终产品中的减轻策略。根据风险评估中发现的异物类别（固有、内源、外源）会有不同的考量：

• 固有异物与特定产品或其处方相关（例如蛋白质颗粒、脂质体或附聚体）并被视为目标产品质量概况的一部分。如果固有异物是已批准产品的特性并且满足产品放行质量标准，那么它们的存在不应当成为个别制剂包装单位或产品批次被判不合格的原因。 对于含有固有异物的难以检查的产品，例如混悬剂或乳剂，生产商应开发补充检测方法以确保对可见异物的充分检测（参见第V部分，目检程序的考量）。此外，生产商应当在稳定性试验期间监控可能导致尺寸或数量增加超出已批准的可接受标准的时间相关的变化。
• 内源性异物可能与生产工艺相关。此类异物可能来自产品组分、容器和密封件（例如玻璃瓶、橡胶塞）以及接触产品的工艺设备（例如管道、过滤器、垫圈）。生产商应当在实际生产之前通过对产品组分、容器和密封件、包装材料以及生产设备的谨慎选择和质量控制来控制此类异物。此外，FDA 建议生产商进行研究以确定其生产工艺步骤是否会产生异物。内源性异物还可能与产品及其容器密封件的配方或稳定性有关（例如，由于原料药沉淀、玻璃脱片或蛋白质与硅油相互作用而产生的异物）。这些类型的异物可以在产品放行后产生并可能在产品贮存过程中发生尺寸或数量上的变化。在产品开发阶段，生产商应当研究在加速或强制降解条件下产生此类内源性异物的风险，以确定异物特征和任何可能发生的与时间相关的异物形成或增长。

• 外源性异物产生于除处方组分、容器和密封件或生产设备的产品接触面以外的其他来源。外源性异物来源于预期不会与注射产品接触的材料，它们会对产品质量产生负面影响，并且可以指示可能存在的微生物污染或其它的 CGMP问题。

关键要点是，制药商应将异物控制纳入产品开发，作为在产品开发和验证期间识别和解决潜在异物源的一种方式。

目检程序

可见异物指南解释指出，生产商不应当依赖于生产中的下游工艺调整来证明设计不佳的产品或工艺的合理性。相反，质量应融入生产过程中，始于开发阶段，并在放大研究、工艺确认研究以及商业化生产中延续。

可见异物指南还指出，制药商的目检程序不应用作剔除或移除不良小瓶的中间过程工具，因为这样的过程设计是不当的。FDA 解释指出，成功的可见异物管理还包括对控制状态的警惕性评估，不良工艺性能的早期发现，以及在整个产品生命周期中有效的工艺改进。

FDA 鼓励公司主动应对异物产生的潜在风险，将其作为可见异物控制的生命周期方法的重要组成部分。在产品开发阶段进行的正式风险评估有助于工艺理解以及形成知识管理的基础。风险评估的结果应当用于建立充分的产品特定的生产控制以及明确界定异物的中间过程警戒限和行动限。应当进行阈值研究以确定经培训人员可重复检测到的可见异物特征（例如尺寸、形状、颜色）。阈值研究还可以作为设立异物检测标准的基础，进而用于建立检查程序，帮助避免检查偏差，以及使生产商确认其生产工艺处于受控状态。

通篇可见异物指南，FDA 强调了充分的工艺理解、在整个产品生命周期内实施持续改进、工艺监控和风险管理原则的重要性。

手动、半自动和自动目检

指南解释指出，可以使用手动、半自动和自动目检。无论采用何种技术（人工、半自动化或自动化），检查环境都应无干扰和外来光线，检查率应经确认从而实现充分的目检。制造商可以将单独的检查站作为独立的一些单元运作或串联为一个系列运作。一些检查设备不需要受控的独立设施来进行可见异物检查。

对于人工和半自动化检查，检查环境应该符合人体工程学设计以提高检查人员的舒适度。对于半自动化和自动化检查，必须根据旨在保证良好性能的书面规程对设备进行日常校准、检查或核查，并且必须保留这些校准核查和检查的记录。设备也应当经过恰当的确认。

与人工检查相比，自动化检查技术可以提高可见异物的可检测性，因为随着时间的推移，任务不断重复执行时，机器的变异性通常比单个人员所引入的变异性更容易控制。在某些情形下，自动化检查技术可以检测到更高水平的特定可见异物。对于其他情形，与检查相同产品的人工检查和半自动化检查相比，它可以检测到目视检查范围下限的异物，并具有更高的统计可靠性。

自动化检查技术可以使生产商更好的控制产品质量。如果生产商从人工检查变更为自动化检查，则可能需要调整中间过程的行动限和警戒限。调整应基于自动化检查设备评估和验证过程中获得的统计处理和批数据分析。 目前使用的自动化检查技术（如高速工业相机、可见光二极管阵列、X射线、近场雷达、紫外和近红外光谱）各有优缺点，但如果实施得当，所有的自动化检查技术都可以大幅提高目检的准确性。

可见异物指南强调了对目检程序进行持续改进的重要性，并鼓励企业通过考虑更高效且可提高异物可检测性的自动化流程来改进目检过程。这部分内容特别适用于可能使用传统人工目检程序的旧式无菌产品。

生产商应当对可见异物的可检测性、每个单元的检查时间、照明和疲劳时间限进行检查可行性研究。这些研究应以科学为基础并使用适当的统计方法进行分析，并应制定执行目检的适当书面程序。

统计学取样和可接受质量限度

可见异物指南解释指出，在100%检查后，生产商应当采用合理的统计学取样计划、经验证的检查方法以及适当的可接受标准，以确保每个产品批次都符合预先设立的可见异物污染的AQL。这个要求与USP通则 <1>和<790>一致，然而，对于风险较高的产品可能适用于更严格的取样计划和可接受标准。生产商应当根据特定类型产品缺陷的风险选择其取样计划。

在批次的100%检查或AQL检查期间发现的外源性异物（表明存在污物、无菌保证问题或其他CGMP违规行为）可能导致产品被视为掺杂，即使符合统计学取样的可接受标准。同样，单个容器内的多个可见异物（外源性的或内源性的）可能表明存在生产问题，并应引发对批次更严格的审查。

培训和确认

只有经认证的检查人员和经确认的设备才能用于检查注射产品的可见异物。进行检查（100%检查和AQL检查）的人员必须经过充分培训（包括酌情进行定期再培训或再确认）（参见21 CFR 211.25和600.10(b)部分）。

正式的培训和确认程序提升了检查人员或自动化检查机的一致性，并有助于最大限度地减少不同检查人员之间或不同机器之间的差异（Melcore 2011年发表）。培训和确认程序可以是培训材料、标准操作程序(SOP)、在岗培训以及测试的组合。候选检查人员应接受相关CGMP要求的培训，并应具有正常的近视力（使用或不使用矫正镜片）且无色觉障碍。

对于人员确认和自动化检查系统验证，应使用合格的注射产品包装单位和含有可见异物的有缺陷的包装单位的混合测试包。此测试包应由质量保证人员准备和批准。

生产商建立培训样品库，保存整个产品生命周期中收集的样品，为模拟生产缺陷而制造的样品，或为代表制剂及其生产过程中可能出现的异物类型而购买的样品。质量保证人员应当审核缺陷样品库，将其与既定的标准进行比较以进行正确分类。样品库库应包含阈值研究中确定的目视检查下限的示例。如果识别出新的异物缺陷，应对异物进行分析以确定其来源，并添加到培训样品库中。

通常，测试包中有缺陷包装单位的百分比不应超过10-20%，并且测试包的数量应足以为检测结果提供充分的置信度。经培训的检查人员应在将有缺陷包装单位纳入测试包之前对其进行审核，以确定在正常条件下是否可以检测到其中的可见异物，并且应向参加确认测试的人员隐藏有缺陷包装单位的特征。质量部门应控制测试包确保确认测试不被取巧通过或存在倾向性。

质量部门还应制定和批准确认方案，以确定样品测试包、测试持续时间、测试结果的分级方法、测试结果的文件记录、用于认证的可接受标准以及对测试不通过采取的措施。方案还应明确规定再确认的测试方法和频率。

通过生命周期方法进行质量保证

工艺性能和产品质量监测系统应当提供信息以确保整个产品生命周期的过程控制。工艺性能的衡量指标（例如，偏差、中间过程缺陷结果、工艺控制统计学报告、设备和设施故障）可提供生产过程中控制状态的信息。产品质量指标（例如，稳定性试验结果、投诉、退回产品）可以帮助确定产品中的异物是否引起相关事件。同样，现场警示报告和不良事件报告可以揭示可能与异物相关的质量问题。该信息应当用于评估可见异物控制策略的有效性。

异物污染增加的趋势、新型异物的识别或超过警戒限或行动限的异物可能指示产品或工艺设计存在缺陷。如果调查发现产品或工艺设计存在缺陷，则重新设计产品或工艺以确保可重现的产品质量和异物的减少是很重要的。

结论

FDA 可见异物指南反映了 FDA 检查人员一直用来检查无菌药品制造商的方法，并为 FDA 关于使用风险和数据加强异物控制计划的思考提供了重要说明。随着 2022 年现场检查的恢复，FDA 检查员可能会应用该指南文件中概述的原则。因此制药商应了解关键概念，并根据指南中规定的期望评估自己的可见异物控制计划。

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